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细胞分裂关键分子CDK2的活化规律
【字体: 大 中 小 】 时间:2007年01月31日 来源:生物通
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生物通报道:来自St. Jude儿童医院研究、奥地利Innsbruck医科大学和Max Planck研究所的研究人员发现,细胞分裂所需的关键分子CDK2,摆脱限制其活性的蛋白阻遏物(protein yoke,生物通编者译)p27的机制,在于阻遏物本身。
生物通报道:来自St. Jude儿童医院研究、奥地利Innsbruck医科大学和Max Planck研究所的研究人员发现,细胞分裂所需的关键分子CDK2,摆脱限制其活性的蛋白阻遏物(protein yoke,生物通编者译)p27的机制,在于阻遏物本身。
蛋白阻遏物p27,通过将其长臂末端向上摆动,插入细胞分裂分子CDK2的侧袋(side pocket),进行自我毁灭。当p27的末端滑入该区域后,CDK2通过向p27添加磷酸盐分子,给p27标上破坏标签。此标签会通知细胞内的蛋白破坏机制,对p27进行处理,解放CDK2以刺激细胞分裂。
这项发现的重要意义在于揭示了CDK2摆脱p27束缚的机制。一旦摆脱p27,CDK2可以加入细胞分裂的一个特异步骤。这项发现还解释了为何一些异常酶会引起细胞分裂过早出现(使细胞超速分裂,常导致癌症)。研究结果刊登于1月25日《Cell》杂志。
p27分子,像搭在CDK2 “肩膀”上的“手臂”,位于上面的后臂与“肩膀”紧密结合,随着手臂下垂,p27的“肘”插入CDK2旁测的一个“口袋”中。p27长长的前臂悬挂在CDK2下面。这也是p27神秘的地方: CDK2必需标记的部位位于懒散“前臂”末端第187位苏氨酸残基(T187),但只有在p27的“前臂”插入CDK2的大口袋(p27的“肘”已经客居的地方)后,CDK2才可以对T187标记。
St. Jude结构生物学系准成员Richard Kriwacki博士说,先前关于CDK2摆脱p27的机制的研究一直没有定论。“我们知道p27抑制CDK2,CDK2用磷酸盐标记T187,即便其仍携带p27阻遏物。问题是,CDK2的口袋是怎样对距离较远的T187进行标记的,何况口袋本身已经挤满了p27的肘部?这些过程我们还不了解。”
Kriwacki认为,对p27正常的或者是过早进行标记的关键,是激酶活化作用。激酶是用磷酸标记特异氨基酸的酶。CDK2本身就是一种激酶,这也是为何它能够对p27进行磷酸化的原因。
研究小组发现,一种特异类型的激酶对p27肘部的Y188位点进行标记,引起肘部改变形状,从CDK2的侧袋突出来,携带T187的p27自由末端随即向上摆动,将“手”插入CDK2侧袋中,在那里T187发生磷酸化。“我们的研究证实,因为p27的自由端是没有固定形式的,可以自由摆动和向上运动,到达CDK2的口袋。”
通常,p27只有在细胞分裂过程的特定时刻才离开CDK2,Kriwacki说一些异常的激酶(酪氨酸激酶)会点燃导火线,在CDK2不该活化时便对p27肘部进行标记,释放CDK2,推动细胞分裂。
“这项发现告诉我们为何抗癌药物Gleevec能够有效治疗一些白血病等癌症。” Kriwacki实验室博士生王岳峰(Yuefeng Wang,音译)说,“Gleevec阻断异常酪氨酸激酶BCR-ABL对Y188的标记,保持p27的肘部位于CDK2的口袋中,防止细胞过早分裂。研究提示,其它引发癌症的酪氨酸激酶也可以过早激活CDK2。”
研究结果提示,在异常激酶驱逐p27肘部时封闭CDK2口袋,也许是预防癌细胞分裂的一种有效策略。(生物通记者 小粥)