细胞分裂关键分子CDK2的活化规律

　　

生物通报道：来自St. Jude儿童医院研究、奥地利Innsbruck医科大学和Max Planck研究所的研究人员发现，细胞分裂所需的关键分子CDK2，摆脱限制其活性的蛋白阻遏物（protein yoke，生物通编者译）p27的机制，在于阻遏物本身。

蛋白阻遏物p27，通过将其长臂末端向上摆动，插入细胞分裂分子CDK2的侧袋（side pocket），进行自我毁灭。当p27的末端滑入该区域后，CDK2通过向p27添加磷酸盐分子，给p27标上破坏标签。此标签会通知细胞内的蛋白破坏机制，对p27进行处理，解放CDK2以刺激细胞分裂。

这项发现的重要意义在于揭示了CDK2摆脱p27束缚的机制。一旦摆脱p27，CDK2可以加入细胞分裂的一个特异步骤。这项发现还解释了为何一些异常酶会引起细胞分裂过早出现（使细胞超速分裂，常导致癌症）。研究结果刊登于1月25日《Cell》杂志。

p27分子，像搭在CDK2 “肩膀”上的“手臂”，位于上面的后臂与“肩膀”紧密结合，随着手臂下垂，p27的“肘”插入CDK2旁测的一个“口袋”中。p27长长的前臂悬挂在CDK2下面。这也是p27神秘的地方： CDK2必需标记的部位位于懒散“前臂”末端第187位苏氨酸残基（T187），但只有在p27的“前臂”插入CDK2的大口袋（p27的“肘”已经客居的地方）后，CDK2才可以对T187标记。

St. Jude结构生物学系准成员Richard Kriwacki博士说，先前关于CDK2摆脱p27的机制的研究一直没有定论。“我们知道p27抑制CDK2，CDK2用磷酸盐标记T187，即便其仍携带p27阻遏物。问题是，CDK2的口袋是怎样对距离较远的T187进行标记的，何况口袋本身已经挤满了p27的肘部？这些过程我们还不了解。”

Kriwacki认为，对p27正常的或者是过早进行标记的关键，是激酶活化作用。激酶是用磷酸标记特异氨基酸的酶。CDK2本身就是一种激酶，这也是为何它能够对p27进行磷酸化的原因。

研究小组发现，一种特异类型的激酶对p27肘部的Y188位点进行标记，引起肘部改变形状，从CDK2的侧袋突出来，携带T187的p27自由末端随即向上摆动，将“手”插入CDK2侧袋中，在那里T187发生磷酸化。“我们的研究证实，因为p27的自由端是没有固定形式的，可以自由摆动和向上运动，到达CDK2的口袋。”

通常，p27只有在细胞分裂过程的特定时刻才离开CDK2，Kriwacki说一些异常的激酶（酪氨酸激酶）会点燃导火线，在CDK2不该活化时便对p27肘部进行标记，释放CDK2，推动细胞分裂。

“这项发现告诉我们为何抗癌药物Gleevec能够有效治疗一些白血病等癌症。” Kriwacki实验室博士生王岳峰（Yuefeng Wang，音译）说，“Gleevec阻断异常酪氨酸激酶BCR-ABL对Y188的标记，保持p27的肘部位于CDK2的口袋中，防止细胞过早分裂。研究提示，其它引发癌症的酪氨酸激酶也可以过早激活CDK2。”

研究结果提示，在异常激酶驱逐p27肘部时封闭CDK2口袋，也许是预防癌细胞分裂的一种有效策略。（生物通记者 小粥）