《自然》《科学》两篇文章聚焦药物新靶标

　　

生物通报道：在本期的《Nature》（1月25日）和《Science》（1月26日）杂志上，有两个研究小组分别针对癌症以及类风湿性关节炎提出了新的药物靶标，为进一步了解这些疾病的机制以及治疗提供了重要信息。

原文摘要：
Published Online January 25, 2007
Science DOI: 10.1126/science.1137306
Cadherin-11 in Synovial Lining Formation and Pathology in Arthritis [Abstract]

Nature 445, 437-441 (25 January 2007) | 
doi:10.1038/nature05474; Received 14 June 2006; Accepted 22 November 2006; Published online 7 January 2007
Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER3
[Abstract]

在第一篇文章中，来自哈佛医学院布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital）以及日本京都大学的研究人员发现了一个叫cadherin-11的分子，能控制关节表面软组织的行为。

类风湿性关节炎又称类风湿(RA)，是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。软组织为软骨提供润滑和营养，也是类风湿性关节炎进攻的对象。

在这项研究中，研究人员提出细胞黏附分子是软组织为软骨提供润滑和营养这个过程的关键的假设，通过研究一个缺乏cadherin-11的小鼠模型，他们发现这些小鼠的软组织发育不完全，而且它们的软骨和硬骨都受到了损坏。给有类似类风湿性关节炎的模式小鼠注射Cadherin-11药物减轻了炎症，这些研究结果说明这个分子有朝一日也许会成为治疗类风湿性关节炎的靶标。 

在第二篇文章中，来自加州大学旧金山分校医学系与细胞和分子药理学的研究人员发现一种特定的激酶，即HER2（人类表皮生长因子受体2），在乳腺癌中经常过度活跃，通过该激酶家族中的另一个成员HER3传递信号。这说明能够彻底阻断HER2活性（也降低HER3活性）的更有效的抑制药物也许能更有效地治疗癌症

在之前的研究中发现某些酪氨酸激酶在很多癌症中过度活跃，抑制它们的药物如慢性骨髓性白血病治疗药物imatinib可以成功使用，但它们对所有由酪氨酸激酶驱动的癌症并不都起作用。

在这篇文章中研究人员解释了其中的原因，他们发现当HER2被激酶抑制药物抑制时，一种反馈机制就会造成胞质膜中活性HER3的增加，如果HER2活性没有被彻底阻断的话，HER3将在胞质膜中继续发出癌细胞增殖的信号。所以能够彻底阻断HER2活性（也降低HER3活性）的更有效的抑制药物也许能更有效地治疗癌症。
（生物通：万纹）

附：
两大著名研究院：癌细胞筛选发现重要癌靶标基因

来自哈佛医学院（HMS）和麻省总医院（HMS）的研究人员在乳腺癌、肝癌和其他种类的癌症中发现了一种具有潜在促癌作用（cancer-promoting）的基因。他们发现这种YAP基因可以转化人乳腺上皮细胞，为理解一种首先在果蝇中发现的细胞生长新调控通路，是怎样在人类癌症扮演重要角色的问题打开了大门。该研究工作发表《PNAS》的网络版上。

“我们在乳腺癌细胞中筛选与肿瘤发生相关的DNA。确定这些潜在导致癌症发生的新基因，对研究正常细胞转化成为癌细胞的新途径来说至关重要。”该文章的高级作者，来自HMS 和MGH的教授Daniel Haber博士说。该研究由Haber博士实验室和HMS细胞生物学系Joan Brugge教授领导的实验室共同完成。

通过在BRCA1/p53基因缺失小鼠模型中进行的乳腺肿瘤的微阵列分析，Haber博士领导的研究小组发现在小鼠乳腺肿瘤中扩增的DNA区域仅仅包含一种已知基因——YAP。

“在一些人类肿瘤细胞中也发现了相似的DNA扩增区域，但这些区域通常包含了其他一些促进细胞生存的已知基因。” Haber说，“因此，关于YAP基因是否在这些癌症中起作用的问题在很大程度上受到了忽视。我们发现排除这些扩增的DNA区域中的其它基因，我们能够专注于YAP作为候选研究对象的工作中。”

YAP基因在文献中首先是在果蝇实验中引起人们的注意，果蝇中的YAP基因，又称为Yorkie (Yki)，作用是促进细胞分裂和细胞生存，并受其它几个基因调控，如：Hippo (Hpo), Salvador (Sav), Warts (Wts), 和Mats。这些调控途径上游基因中任何一个发生变异或者Yki基因的过量表达将会引起果蝇眼睛或者翅膀细胞的过量生长。这种促进细胞分裂和细胞生存的作用的偶联是唯一的——其它能促进细胞分裂的基因如Myc，却会促进细胞的死亡。

“在癌症模型中用汽车来比喻癌症形成，Myc基因就像用汽油驱使汽车前进一样，驱动细胞分裂，但同时又能对细胞分裂轻微‘刹车’，所以当细胞分裂中出现错误的时候，细胞分裂之‘车’能够很快的停下来——通过清除细胞或者细胞死亡。”来自HMS细胞生物学系的研究伙伴，该文章的第一作者Michael Overholtzer博士说，“而Yki基因的活化，就像汽油驱动汽车前进的同时使刹车闸失效。这种作用对于癌症细胞生长来说求之不得。因此，这些发现于果蝇的基因：Yki (YAP), Hpo, Sav, Wts, 和 Mats，虽然很多是首先在果蝇中被发现的，却可能是控制着人类癌症的新途径的发生。

对YAP基因功能的早期研究结果并不支持它是一种人类致癌基因的说法，这是由于它的过量表达事实上促进细胞死亡而不是促进细胞存活。然而，由于在小鼠乳腺瘤中发现了YAP基因的扩增，Overholtzer和他的同事们决定在Brugge实验室开发的3D乳腺培养模型中进行YAP功能的研究。

利用这种模型，他们在三维的蛋白矩阵而不是二维矩阵上培养细胞，使得培养的乳腺细胞的生长具有人类乳腺相似的架构。
利用三维培养，研究者们能够证明YAP基因的过量表达戏剧性的改变了细胞侵入蛋白矩阵的行为。这种入侵行为正常情况下都与强烈促癌基因相关。研究者进一步表明，在3D培养和其它的分析实验中，YAP的过量表达既能激活细胞的生长又能抑制细胞的死亡。

此外，在实验室的研究中，YAP的过量表达能够将非癌的乳腺细胞转化成为癌细胞，这是通过YAP表达的细胞在软琼脂上生长——一种衡量癌症潜能的实验证明。与Overholtzer和他的同事的工作进行的同时，冷泉港的Scott Lowe博士的实验室证明了在一种小鼠模型中，YAP的过量表达可以导致肝癌的发生。(Cancer Cell, July 2006)。这表明YAP基因确实是一种新致癌基因。

“我们下一步想要知道的是YAP基因在人类细胞中是怎样受Hpo-Sav-Wts通路所控制的”，Overholtzer说。“虽然我们在小鼠乳腺瘤中发现了YAP基因的扩增，但实际上YAP扩增子（amplicon）在人类癌症中普遍存在，例如肺癌、胰腺癌、卵巢癌和其他癌症中。因此YAP基因可能在许多癌症的发生中起着重要的作用。