p53抑癌基因最新研究动态一览

【字体: 时间:2007年01月31日 来源:生物通

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  p53基因是一种肿瘤抑制基因,定位于人类17号染色体短臂,编码p53磷蛋白;p53磷蛋白的正常功能是调控细胞增殖,在白血病、骨肉瘤、肺癌和结直肠癌中有p53蛋白的突变和缺失。p53蛋白已成为抗癌研究热点中的热点。现将最近三个月有关P53的研究进展汇总于下:

  

p53基因是一种肿瘤抑制基因,定位于人类17号染色体短臂,编码p53磷蛋白;p53磷蛋白的正常功能是调控细胞增殖,在白血病、骨肉瘤、肺癌和结直肠癌中有p53蛋白的突变和缺失。p53蛋白已成为抗癌研究热点中的热点。现将最近三个月有关P53的研究进展汇总于下:

1 CellNature三篇文章解析p53肿瘤研究新进展

    在肿瘤发育的早期,p53的失活是否是唯一的必需条件,或者说是在肿瘤整个生命周期里都是必需的?
    冷泉港实验室Lowe利用四环素诱导的RNA干扰实验(tetracycline-inducible RNA interference)(Nature杂志)、加州大学Evan进行雌激素应答p53实验(estrogen-responsive p53)(Cell杂志)、麻省理工Jacks进行雌激素应答Cre重组酶麻省理工的Tyler Jacks的四环素诱导的RNA干扰实验(tetracycline-inducible RNA interference)(Nature杂志)证实p53复原会导致快速p53活化,从而引起肿瘤消退。
    值得注意的是三支研究小组分别建立了相似的小鼠模型:小鼠缺乏p53,能自发生成肿瘤,但药物治疗能够激活小鼠重新表达p53。他们发现p53复原会导致快速p53活化,从而引起肿瘤消退。(生物通:张迪)

2 曝光:P53维持细胞平衡的神秘机制

    细胞的功能不是受单一信号调节的,是几组信号共同作用的结果。意大利帕多瓦大学Stefano Piccolo率领的研究小组发现, p53肿瘤抑制蛋白是两种互不相干的信号转导途径——受体酪氨酸激酶途径和TGF-β信号途径的融会点。文章刊登于1月18日《Scinece》杂志。
    TGF-β被Piccolo称为“化身博士”,一面是抑制细胞增殖,另一面能够助长癌细胞 “恶行”。 Piccolo发现p53是此“双面”事件的幕后黑手。“当p53出现时,TGF-β是一个肿瘤抑制者,” Piccolo说,“当癌症使p53突变时,驱动癌变(transition)阶段向转移(metastasis)阶段过度。”
    受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases,RTK)启动Ras/MAPK级连反应,导致p53的N末端两个丝氨酸残基被酪蛋白激酶I(casein kinase I)磷酸化。Piccolo小组发现p53这种磷酸化与后继的TGF-β信号——Smad转录因子(transcription factors)生理学上有密切的相关性,改变基因的表达程序。
果蝇胚胎种,这种磷酸化事件被限定在围绕胚胎的边缘区(marginal zone)。只有含有这些N端被磷酸化的p53的细胞能够对TGF-β信号做出反应,FGF信号途径因此决定哪些细胞对TGF-β反应并分化为中胚叶(mesoderm)。
参考:
M. Cordenonsi et al., "Integration of TGF-beta and Ras/MAPK signaling through p53 phosphorylation," Science, published online 18 January 2007. DOI:10.1026/science.1135961.
http://www.sciencexpress.org

3 p53诱导受损细胞凋亡的新发现

   p53基因既能阻止细胞生长又能激发细胞凋亡,p53在二者间是如何进行选择的呢?
Thomas Jefferson大学Kimmel癌症中心的研究人员最近发现细胞的DNA受损后,p53蛋白与DNA结合的能力受到影响。两种酶——hMOF和TIP60,可以改变结合位点赖氨酸120,既而影响p53蛋白判断靶标基因的能力。氨基酸替换,瞬时抑制p53的能力,引起受损细胞启动自杀程序,尽管p53蛋白仍能停止细胞生长,这为p53蛋白的选择机制提供了一种解释。研究结果刊登于《Molecular Cell》杂志。(生物通记者 小粥)

4 中南大学肿瘤研究所等发表p53新发现

    LKB1基因是一种重要的抑癌基因,之前的研究证明LKB1与p53关系密切:LKB1可以激活p53靶基因p21/WAF1,近期来自美国宾州Wistar研究所(Wistar Institute)基因表达与调控计划组,以及中国湖南中南大学湘雅医学院肿瘤研究所(Cancer Research Institute)的研究人员证实LKB1可以稳定体内p53,与p21/WAF1激活过程密切相关。
    研究发现,LKB1可以在细胞核内与p53物理性交联,直接或者间接的使p53 的Ser15和Ser392发生磷酸化;Ser15和Ser392这两个磷酸化位点是LKB1依赖性细胞周期G1期停留是必需的;染色质免疫共沉分析(Chromatin immunoprecipitation)表明LKB1直接加入了p21/WAF1启动过程,以及其它p53的激活启动;将LKB1基因融合到缺陷型p53(激活位点被敲除)可以提高p21/WAF1的激活。这些结果都说明LKB1确实是在p21/WAF1基因激活过程中扮演着直接作用。研究成果公布在《Cancer Research》杂志上,第一作者是来自湘雅医学院肿瘤研究所的曾平遥(Ping-Yao Zeng,音译)博士。(生物通:张迪)

5 黄京《自然》文章首次发现p53新机制


    美国宾州Wistar研究院(The Wistar Institute)基因表达和调控研究小组,和奥地利维也纳生物中心(The Vienna Biocenter)分子病理学研究院(Research Institute of Molecular Pathology,IMP)研究人员发现了一种与p53蛋白的正常抑癌功能相关的新机制:一种新发现的酶——Smyd2能在肌体不再需要p53蛋白发挥作用时能够抑制p53蛋白的活性。这是第二次发现甲基化能调节p53蛋白活性,有趣的是第一次有关甲基化调节p53蛋白活性研究的结果与这一次的结果正好相反。研究成果公布在11月30日出版的《Nature》杂志上。这一研究报告的第一作者是来自Wistar研究院的黄京(Jing Huang,音译)(生物通:万纹)

中科大****教授解析p53突破性研究

    细胞凋亡的过程很复杂,与此有关的两大家族即Bcl-2和caspase蛋白家族。之前有研究发现p53能刺激Bcl-2家族中在细胞凋亡前起作用的成员(如Bax, Bad)的表达,导致线粒体内外膜间的物质,如细胞色素C和Smac/DIABLO等作用于细胞凋亡前的物质释放。关于Bad因子(Bcl-2家族中的促凋亡信号成分,在调控细胞凋亡特别是肿瘤细胞凋亡过程中发挥重要作用)与p53的相互作用关系并未得以报道。
来自中国科学技术大学生命科学学院与合肥微尺度物质科学国家实验室(Hefei National Laboratory for Physical Sciences at Microscale),以及新加坡南洋理工大学分子与细胞生物学系的研究人员发现,p53可以通过结合到翻译起始位点上游大约6.6kb的一个短保守序列上,激活Bad转录和表达,而且Bad可以与胞质中p53相互作用,阻止p53进入细胞核,从而减少Bad转录。除此之外,Bad也可以引导p53进入线粒体,形成一个p53/Bad复合物。这是首次发现Bad因子在p53转录介导与非转录介导的途径中扮演着“双面”角色。研究成果公布在12月的《MCB》(Molecular and Cellular Biology)杂志。(生物通:张迪)

7 本期《自然》两篇重点文章:p53新发现和真菌基因组

    在多数人类肿瘤中,细胞肿瘤抑制基因Rb 和p53是失活的。该规则的一个例外是视网膜母细胞瘤(retinoblastoma),在这种肿瘤中,仅仅视网膜母细胞瘤基因的突变,就足以从不要求p53失活的一种固有的抗死亡细胞类型诱发肿瘤。但这种观点可能是基于一个误解。人类视网膜母细胞瘤表达野生型p53基因,所以过去人们假设p53通道是完好的:在Arf-MDM2/MDMX-p53通道中的其他基因的状态没有被考虑。
    研究人员在人类视网膜母细胞瘤中识别出了一种遗传放大现象,它能抑制Arf-MDM2/MDMX-p53通道。重要的是,由放大的基因编码的蛋白(MDMX)可能是对付这种让人死不了又活不好的少儿癌症的药物的一个理想的作用目标。(生物通:万纹)
Nature 444, 61-66 (2 November 2006) |
doi:10.1038/nature05194; Received 30 June 2006; Accepted 24 August 2006
Inactivation of the p53 pathway in retinoblastoma
[Abstract]

8 港大李嘉诚医学院:发现p53的帮手

   香港大学李嘉诚医学院生理学系副教授邵源永领导的研究组发现,一种可抑制前列腺癌的蛋白质sPDZD2能够刺激人体细胞内另一种重要的抑制肿瘤蛋白p53,从而发挥更大功能保护细胞内的DNA、阻止癌细胞扩增并有效地减少癌症复发率和死亡率。研究结果刊登在11月的Endocrinology杂志。
   注:目前治疗前列腺癌的主流方案的激素疗法,虽然最初的反应率可高达8-9成,但几乎所有末期前列腺癌患者在治疗18至24个月之后都会出现抗药性。而化学疗方法对付复发性的前列腺癌,效果欠佳。目前,香港大学已申请临时专利,保护sPDZD2蛋白从基础研究到临床应用的知识产权。 (生物通杨遥)

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