国家新药筛选中心等对抗肿瘤药物筛选展开攻关

国家新药筛选中心等对抗肿瘤药物筛选展开攻关

　　

生物通综合：
筛选优化攻关 中丹联手研发抗肿瘤新药 

    国家新药筛选中心、丹麦生物技术研究创新中心和哥本哈根大学药学院最近签署一项框架协议，旨在利用三方在生命科学和医药技术领域互补的专业优势，从事药物发现和开发合作研究。他们将首先针对抗肿瘤药物的筛选、优化开展合作攻关。

“借船出海”的抗肿瘤药研发攻略 

    06年底，赛诺菲-安万特与江苏恒瑞医药股份有限公司（下称恒瑞医药）关于多西他赛专利纠纷搞得满城风雨，也由此引发了业界对中国企业的抗肿瘤药物研发战略展开探讨。业内普遍认为，仿制、仿创、创新这3个阶段是国内制药企业的研发都要走过的路程。事实上，我们除了在这3种模式之外，还忽略了借力全球化的“资本（货币资本和人力资本）市场”来发展我们的抗肿瘤药品研发事业这一支点，而恰恰是这个支点可以帮我们打开全球化合作之门。因为我们非常清楚，国内企业的核心竞争力主要体现在人力资本的最优化上，因此，我们要充分利用好我们的优势资源形成国际间的合作，以期达到共赢的目的。  

          2006年岁末赛诺菲-安万特与恒瑞医药的多西他赛专利纠纷案一审结果以恒瑞医药败诉暂告一段落，这一结果凸显了国内制药企业研发的瓶颈。                                                                  　　

        据称，赛诺菲-安万特公司起诉恒瑞医药的理由有两点：一是恒瑞医药对赛诺菲-安万特的两项发明专利侵权，赛诺菲-安万特强调两项专利的保护范围包括：多西他赛和多西他赛化合物的制造方法。恒瑞医药的多西他赛生产方法是对赛诺菲-安万特合成方法的侵权；二是恒瑞医药销售产品构成了不正当竞争，公司向医院和患者散发的宣传手册中有“青出于蓝而胜于蓝”、“更具抗癌活性”等文字。赛诺菲-安万特有关人士认为，企业的产品在营销过程中，不能与同类产品进行比较，如果你的产品有理想的疗效，应提供相关支持性的研究资料，以免误导患者。  

        从赛诺菲-安万特与恒瑞医药的专利纠纷案看，两家企业所争是恒瑞医药现采用的化合物合成路线是否构成专利侵权这一问题。事实上，国内有多家企业也都在采用和恒瑞医药同样的方法生产多西他赛，目前还有多家企业的多西他赛注射液正等待国家食品药品监督管理局的批准。    　　

        多西他赛是肿瘤化疗药物中的一线用药，是世界医药巨头法国赛诺菲-安万特旗下的专利产品，2005年全球销售额在20亿美元左右，该产品在2002年进入中国市场。恒瑞医药于2003年仿制成功并正式开始在国内推广该药，2005年销售额达到1.9亿元，2006年前三季度上升至2.3亿元，预计2006年全年的销售额有望超过3亿元，占恒瑞总销售额的20%以上。

        赛诺菲-安万特公司与恒瑞医药的多西他赛专利纠纷案的本质，其实反映了中国医药行业的硬伤——“巧妇难为无米之炊”。在利润丰厚的高端药品市场，我国制药企业在成本控制、营销网络以及对医院开发（事实上这都是人力资本的优势所在）的运作方面都具有优势，但缺少的是自主知识产权，这不是一朝一夕能够改变的，中国在新药的仿创结合方面，还有很长的路要走。随着国内制药企业的发展壮大，在逐步走向国际化的过程中，与跨国医药集团的贸易摩擦会越来越多。尤其是以仿制药起家的国内企业，经过前期的高速发展后，由于积累有限，在外来力量的阻击下，其发展受到了制约。业内人士认为，国内制药企业的发展都经过仿制、仿创、创新这3个阶段，随着企业的进一步发展，药物研发的战略突围对国内医药企业的重要作用逐渐彰显。                                                            　　

        我们如何开创中国抗肿瘤药物研发的蓝海？笔者认为，中国抗肿瘤药物研发的战略突围可从以下几个方面展开探讨。
 
 亚洲药业收购两同业 成中国肿瘤药品泰斗

● 徐伏钢
　　亚洲药业(Asia- Pharm)继刚刚收购中国广州莱泰希美纳(CMNa)之后，新年伊始，又斥资3亿4500万元人民币(6900万新元），收购南京思科药业和康海药业两家肿瘤药品专业公司，一举成为中国肿瘤药品的领先商家之一。

　　思科药业和康海药业位于南京高新技术产业开发区，占地1万4000平方米，员工300余人，销售人员200人，产品通过100多家主要分销商销往1000家医院。公司2005财年的总销售额为1亿8100万元，净利5535万元，净资产值上亿元。以此计算的该项收购本益比为6.3倍，收购所需资金由公司自有资金支付。

　　亚洲药业集团主席刘殿波昨天受访时说：“收购两家公司之前，我们花了一年多的时间进行考察，发现对方在中国肿瘤药业的地位很高，而且未来增长潜力巨大。尤其是对方的脂质体技术研发平台在国内首屈一指，在国际上也属于先进技术。”

　　康海药业在国内独家生产的香菇多糖冻干粉针剂“天地欣”，是国家级火炬计划重点项目，获得中国高新技术和新产品博览会金奖，产品应用于几百家大中型医院、服务于几十万肿瘤患者和免疫能力低下患者。由公司研发并在世界首家上市的氨磷汀粉针剂产品“天地达”，是美国FDA批准的第一个广谱细胞保护剂，获中国科技部中小企业技术创新项目无偿资助。

　　公司建有“江苏省脂质体药物工程技术研究中心”，拥有国内一流的工程技术研究、开发、设计和试验的专业技术队伍，具有较完备的工程化综合配套条件，通过提供多种综合性服务，与国内科研机构、高等院校及省内相关企业紧密联系，对本行业发展具有明显带动作用。

康海拥有10专利

　　康海药业目前拥有国内发明专利10项、国际PCT发明专利三项。并在17个国家和地区申请了国际发明专利，承担了包括重点火炬计划项目在内的国家级项目四项，以及省、市级科技计划项目10多项。

　　亚洲药业专注于天然药物和药物新型制剂的研究、开发、生产和销售，通过新的收购，公司已建立起较为完整的肿瘤科产品线，并由此形成公司新的重要发展领域。

　　刘殿波说：“新的收购业务将加速我们在肿瘤药品领域的增长，从而促进集团的整体发展。通过市场和销售网络的重新整合，我们将在中国肿瘤药品市场成为领导者之一。”

 

水污染导致鱼类频发肿瘤病

鱼类肿瘤与其它动物的肿瘤一样，是由于各种致癌因素引起细胞极度增生。增生细胞常形成肿块，且具异常结构与功能，代谢和生长能力非常旺盛。与整个机体极不协调而呈现肿瘤病征。此情况在受生活污水、石油化工、农药、印染等废水污染的区域更甚。

　　鱼类肿瘤病问题国外早有阐述。1950年德国学者Moclen，1957年~1980年美国学者Chelliku、Kileppers、Charlespanadi及1983年英国学者Bucke等皆认为鱼类肿瘤病属水污染恶化引起的病变。它诱发了细胞染色体异常分裂，增生形成肿瘤病，经恶化成癌病。但它是一个可逆的过程，若鱼类具有健康体质，即使存在诱癌物也能阻止或削弱肿瘤病或癌的蛋白质产物的增生。可见，加强饲养管理，为鱼类提供良好的水域条件，也是预防肿瘤病发生的重要措施之一。

　　引起鱼类肿瘤病病因很多，但其最主要原因：

　　一是水域遭受工业废水污染，目前严重的是受石油化工、农药、印染、塑料等，未经完全处理的有害废水，其中常含有高浓度的硝基苯、苯胺、亚硝酸盐、四氯化碳、三氯甲烷、二溴烷盐、环氧氯烷、聚氯联苯、甘氨酰醛、三氯乙烯、乙烯氨基盐、硫脲、溴化乙烯、苏铁素、二甲氨醛偶氮苯、甲基胆蒽、氧化偶氮甲烷等致癌物质。

　　二是由于饲料中带入致癌物质，目前有的养殖者采用劣质的玉米、米糠、花生仁、豆菜饼等一些高淀粉含脂物质。由于这些物质易发生变质产生黄曲霉素、亚硝酸基等致癌物，招致鱼类肿瘤病。据实验表明，在饲料中含有微量黄曲霉素M1、B1即能致鱼产生癌病。如每千克饲料中含有4微克的黄曲霉素，仅喂养12天，其诱发肝癌率为10％；每千克饲料中黄曲霉素增至40微克时，诱发肝癌率达75％（详见表1）。

　　三是使用带有致癌物质的渔药，例如使用孔雀石绿、煌绿、铬盐、呋喃类、硝基类、次溴盐以及投喂不新鲜的青饲料和沤肥等，均能致鱼产生癌病。

　　材料与方法试验分两个步骤进行：一是野外调查，主要调查水环境污染对重要经济鱼类影响，以选择长江下游某污染江段为重点，结合采集太湖、巢湖某污染点及有些池养鱼为样本检查分析比较；二是室内做组织病理学切片与生化、生理方面检测及试验。

　　一、野外调查野外调查主要借助渔船在特定污染水域设置网具，定时检测所获中华鲟及其他鱼类。发现病鱼可疑者即蓄养或用乙醇浸泡保存。体表检查方法按D.Bucke等（1983年）观察指标，即把病变程度分为五个等级。一级：1支鳍条腐蚀或坏疽；二级：2支～5支鳍条腐蚀或坏疽；三级：5支～10支鳍条腐蚀或体表受坏疽；四级：超过10支鳍条或20％～29%体表影响；五级：全部鳍条或体表受影响。

　　二、组织病理学检查主要切取病鱼的鳃瓣、唇、上颚、肝脏组织等部位。分别检查它的结构和发病情况，取下组织块用波恩氏液固定，保存在酒精中，石蜡切片镜捡，另还做病鱼肝体指数，血液检查及生物试验。

　　从调查的情况表明，鱼类的肿瘤可分为良性肿瘤与恶性肿瘤两大类，但它们在一定环境条件下是可以相互转化的。根据笔者的多年调查结果表明，在诸多污染水域中，鱼类肿瘤发病率，其均值占检查总数7%，但从十多年来病鱼发生的年绝对值来看，有增加的趋势。这不能不引起有关部门的严重关注。

　　从患有肿瘤病鱼症状来看，通常体色加深，缺乏光泽，肝胆肿大，呈现浅黄色或浅白色，肝表面有隆起，肝窦扩张出血，水肿，脂肪肝严重，肝细胞受脂滴压挤，病鱼体弱，游动缓慢。

　　组织病理学检查一是肝脏肿瘤。中华鲟肝脏病通常有三种类型。结节型：呈深棕色，胆囊膨大，呈深绿色。从组织病理学观察，肝细胞已分化为恶性的瘤细胞，它的细胞已较相应的正常细胞大1倍～3倍，特别是细胞核更大，其核仁的大小不等，有的相差2倍～4倍，并可见较多的病理性核分裂相，细胞核呈椭圆形、多角形等不规则形状，核膜厚薄不均，胞质色深、粗大，胞浆丰富，以及细胞之间界限不清。另外，还可见其浸润生长，癌细胞已向周围正常的肝区伸展、转移、侵犯，以至包围附近一些血管和肝细胞，使组织恶化变性，失去肝脏的功能。巨块型：在肝区呈一大肿块，开始有肝区小部分细胞癌变，然后向四周伸展成立体型块状的肿瘤区。弥漫型：肝癌细胞在肝内扩散，肝脏呈血块状，出现肝细胞萎缩、坏死而变暗灰色。但在肝癌早期，仅仅出现细胞密集与增生，有的肝区出现许多空泡，而这些空泡分布广泛，尤以肝细胞表层的肝内部多。

　　二是肌肉瘤。

　　此系水质污染恶化，底质含有毒淤泥较多所致。多见于鱼的腹、胸、背部体表肌肉有明显的突起，在突起表层出现质软、腐烂、坏死等病症。如在安徽巢湖、广东流花湖分别发现鲫鱼、罗非鱼腹背部肿瘤，肌肉坏死。经分析表明肿瘤含铅14.18mg/kg~16.0mg/kg，镉6.7mg/kg~8.0mg/kg。另有些草鱼、鳊鱼肠道内发生潴瘤症状。另外，江浙一带施肥养鱼的，池水中的氨氮含量较高。据测定，一般在精养池中总氨量可达2mg/L~3mg/L。由于水中氨氮高，鱼类长期受其刺激，使体内鳃及肌表动脉血管扩张，充血。往往可看到鳃尖端膨大，呈鼓状肿瘤，特别在底层鱼类肌层增生，生成肿瘤，甚至恶化成癌病。

　　三是神经组织肿瘤。

　　这是由神经末梢到神经纤维束组成的结缔组织肿瘤。常发生在鱼体两侧及腹部。患及此肿瘤多为底层鱼类，如鳗尾鳅、鲶、鱼危等。此外，鱼类发生肿瘤病的还有色素细胞瘤、畸胎瘤及甲状腺瘤等。

　　生理生化测定与试验一、血液三项指标检测用患肿瘤病的中华鲟与对照组做血液红细胞、血小板及血红蛋白的三项指标测定（结果见表2）。

　　二、鱼类肝体指数测定肝体指数（LSI）测定，按Lockwood方法看中华鲟肝癌病与正常鲟比较。测定结果表明：1号～3号病鲟LSI指数为3.5～3.6，正常鱼2.07～3.2，可见病鱼肝体指数大于正常鱼。

　　三、活动能力测验按瑞士1～7（Bemn）规定实验装置，测定病鱼与正常鱼活动能力。试验结果表明，患病中华鲟幼鱼在水流5分钟、10分钟、15分钟冲击下，其耐力甚弱，几乎失去逆水能力，其呼吸频率平均为每分钟104次～118次，而正常的幼鲟具有很强的逆游能力，呼吸率平均为每分钟199次～216次，未见异常行为。

　　初步讨论鱼的癌病问题已引起当今国内外有关部门的高度关注。据有关报道，目前已知有致癌化学物质达千余种，经过动物试验列为致癌物质的超过三百种，其中石油化工、农药、印染等工业废水中含有的多环芳、芘、萘、蒽及苯衍生物3，4-苯并芘等，均属极强的致癌物质，由此可知此类废水若未经严格处理排入天然水域中，不但破坏水生资源，而且危害人身健康。

　　化学物致癌机制是一个相当复杂又热门的课题。据现代医学研究认为，它是经过一系列生化理化的反应，生成一种具有强亲电性的物质，叫终末致癌物质，与脱氧核糖核酸（DNA）的碱基作用致基因受损害，从而改变了原基因的特性，导致无控制的恶性分裂，成为癌病。

　　鱼类癌症与江河污染有密切关系，1983年英国调查泰晤士河鱼类的患癌率为8%，1984年美国调查纽约的法罗河和哈得逊河鱼的患癌率分别为25%～30%。然后他们坚持治污20余年,仅英国耗资逾20亿英镑，终使病鱼获新生。1980年笔者在长江污染区的调查中首次发现中华鲟患癌病，并经医学专家会诊为肝癌病，此后多次调查检测到鲟、鱼危、鲫、鳗尾鳅等鱼类患及肿瘤病。患病率占检查总数7％。为了保护水生生物资源，消除水环境污染，特提出以下建议：

　　一、加强水域环境管理与建立鱼类预测警报系统。首先必须严格“贯彻环境保护法”、“渔业法”及“渔业水质标准”等法律和法规。这是改善和保护水域生态环境，防止污染的基本措施。一是深入调查研究，进一步完善相关法律和法规，使生产实践符合自然生态的客观规律。如1989年国家颁布的GB11607《渔业水质标准》中呋喃丹、甲胺磷及甲基对硫磷等一些项目设置和指标规定已不适应当今发展形势；水产用药安全浓度如锌、铜、非离子氨、硫化物等等，指数已不符现今水域的生物生态繁育。二是建立相应的水生检测站。不仅要监测水质底质中的有害物质，还要监测鱼虾疾病及其行为反应，如美国在水域设置笼养幼鱼监测水质，德国等有网养监测法，其方法简便，灵敏度甚高，可及时作出警报和保护措施。

　　二、建立水生资源保护模式。应在我国各大水域中因地制宜建立具有当地特点的水生资源保护模式，使水体物质、能量交换和水生物种群繁育维持生态平衡，即使在人工养殖的水域中也不必强求全国统一的使用标准和方法。由于我国南北水域的水质、底质、水文、地貌、气候等地理生态条件差异甚大，加之鱼虾类等生态群落有明显的区别，故应该依据各地特点（特色）建立模式，因地制宜推广。

　　三、加强综合预防措施。在人工投饵养殖地区，必须建立饲料的检测系统。其中，黄曲霉素最高含量不允许大于0.1微克/千克，可保证饲料质量，提高免疫力，可适宜添加β－胡萝卜素，维生素A、C及EZOⅡ型保肝降毒剂等预防鱼类发生肿瘤疾病。作者：姜礼燔；邢红平；许云萍

罗氏胰腺癌新药获FDA批准上市 

    日前，罗氏制药的新药特罗凯(Tarceva)获FDA批准上市，这是10年来FDA批准的第一个治疗胰腺癌的药物。一项最新的临床研究显示，特罗凯能显著提高晚期胰腺癌患者的存活率和存活时间。

    罗氏公司的有关专家此间告诉记者，与化疗不同，特罗凯能针对性地作用于肿瘤细胞，抑制其形成、生长。研究结果显示，与单用吉西他滨化疗的患者相比，联用特罗凯和吉西他滨化疗的患者总存活率提高23.5％，而且安全可靠，耐受性理想。这是十年来FDA批准的第一个治疗胰腺癌的药物。

    另外，由英国癌症研究组织近期公布的一项临床试验显示，口服靶向化疗药物希罗达联合吉西他滨治疗胰腺癌也可显著延长患者生存期达6周以上。临床肿瘤专家认为，这些靶向药物的出现使医生和患者对胰腺癌的治疗有了新的希望。