图文并茂：HPK1信号途径研究新进展

　　

生物通报道：造血干细胞激酶1（Hematopoietic progenitor kinase 1 ，HPK1）通过使受体蛋白SLP-76磷酸化，抑制T细胞受体（T cell receptor ，TCR）信号途径的活性和T细胞增殖。

HPK1，又称MAP4K1，活化造血干细胞的JNK/SAPK信号途径。TCR活化后，HPK1与大量T细胞受体蛋白相互作用，并被酪氨酸激酶Lck和Zap70磷酸化。在《Nature Immunology》一篇文章中，Shui等证明HPK1会磷酸化受体蛋白SLP-76，负向调节TCR信号途径，继而抑制T细胞增值。

研究人员敲除小鼠MAP4K1，分析T细胞功能和TCR信号途径的变化。这些MAP4K1^-/-小鼠的T细胞发育正常；体外和体内实验中，MAP4K1^-/-  T细胞受刺激后都超增值，白细胞介素含量上升，提示TCR信号途径被强化。这些小鼠的自身免疫急剧加强，对多发性硬化条件的感应极为敏感。因此说明，HPK1具有抑制T细胞增殖的作用，并且下调自身抗原特异性T细胞活性。

研究人员在MAP4K1^-/-  T细胞发现，HPK1不会改变JNK信号途径，认为JNK途径不是HPK1活性的靶标，这和在造血干细胞中是不同的。另一方面，在MAP4K1^-/-  T细胞中，TCR刺激后，Erk活性加强。Erk信号途径是已知的TCR信号途径的另一种下游组成，可以被TCR受体蛋白SLP-76下调。研究人员发现，SLP-76在体外能够被野生型HPK1磷酸化，但是不能被激酶无活性的突变体（kinase-inactive mutant）磷酸化；MAP4K1^-/-  T细胞中，SLP-76的磷酸化反应在减少。

一系列的分析提示，SLP-76的磷酸化反应为14-3-3受体蛋白提供多种蛋白结合位点。的确，非磷酸化的SLP76和14-3-3r（，一种TCR信号途径的负调节者）之间的相互作用，在体外和MAP4K1^-/-  T细胞中非常不稳定。

总之，这些数据提示HPK1磷酸化SLP-76，方便了与14-3-3T结合。这种复合体参与Erk 信号途径的下调，导致TCR信号途径和T细胞增殖下降。这些研究结果阐释了一种T细胞介导的免疫反应的新的调节机制，将HPK1作为TCR信号途径上游的总指挥。（生物通记者 小粥）

Mirko von Elstermann
Functional Glycomics Gateway

Original References:
Shui JR et al.
Hematopoietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling and T cell-mediated immune responses.
Nat. Immunol. 8, 84 - 91 (2007)
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