近期基因“沉默”相关研究纵览

近期基因“沉默”相关研究纵览

　　

生物通报道：

“沉默”基因播下癌症“种子”  
 
   本报讯 美国南加州大学的研究人员日前证实了干细胞和癌症之间的关系。他们发现，在胚胎干细胞中被可逆抑制的基因，其实是个表达基因，它们也属于肿瘤内“永久沉默”的基因中的一部分。两者之间的联系为癌症起源于小部分干细胞的理论提供了有力支持。相关研究成果将发表在最新出版的《自然遗传学》杂志上。
　　研究人员观察了被“Polycomb”蛋白质抑制的177个基因，发现其中有77个呈现与癌症相关的DNA酶修饰迹象，也就是所说的DNA甲基化问题。研究小组负责人之一彼得•莱尔德表示，胚胎干细胞中一个Polycomb靶蛋白异常性的甲基化的几率是12倍，这一发现意义非常重大。

　　研究人员在对乳腺癌、直肠癌、肺癌以及卵巢癌的研究中均发现，胚胎干细胞中部分被Polycomb蛋白质抑制的基因，其实是被预先做了记号，预示着它们的表达会由于甲基化作用而被永久关闭。莱尔德解释说，基因的“永久沉默”会阻止胚胎干细胞分化，这些胚胎干细胞因此成为癌症的“种子”，会随着生命的进程逐渐发展，导致癌症的形成。

　　莱尔德认为，他们的研究不仅为癌症的干细胞起源提供了证据，而且还为癌症与实验胚胎学之间的联系提供了佐证。“我们发现，癌症的发生源自干细胞阶段的表遗传学变化。这表明，在癌症的形成过程中，表遗传学改变先于基因改变。”莱尔德表示，这一相对较新颖的观点正逐渐获得科学家们的认同。

　　研究人员下一步将重点研究是什么原因导致部分基因从暂时的抑制状态转变成为永久性关闭状态。如果能够阻止这一转变的发生，就有可能找到治疗癌症的有效手段。

　　

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“沉默突变”不再“沉默” 传统细胞生物学理论面临颠覆
文章来源：科学网 
 
 
决定氨基酸的密码子通常不止一个,三联体密码子中第三个核苷酸的置换往往并不影响蛋白质在该处的氨基酸组成,因此研究人员认为最终得到的蛋白质结构和功能也不会产生变化,这样的突变被称为"沉默突变"。 但是现在,这一细胞生物学理论却有可能被颠覆。美国食物和药品管理局的CHAVA KIMCHI-SARFATY和他的同事日前在《科学》杂志在线报告说,这种沉默突变并不"沉默",在某种情况下可以决定蛋白质的最终表现。

沉默突变不影响氨基酸顺序可能是因为蛋白质是由三个核苷酸编码的,每个核苷酸都负责在蛋白质链上加一个特定的氨基酸。突变的核苷酸也可能依然添加上同样的氨基酸。因此氨基酸组成和蛋白质结构也被认为不会变化。

然而,每隔一段时间,就会有一些数据不符合这个假设,比如一种叫做多药物排斥-1(MDR-1)的基因。该基因已经被发现在人类癌细胞中频繁地发生特殊的沉默突变。MDR-1编码的蛋白P-GP可以把化学疗法的药物排出癌细胞,从而使药物失效。对为什么叫做C3435T的沉默突变比对癌细胞存活没有作用的突变发生得更频繁,研究人员感到好奇。

KIMCHI-SARFATY的小组得到了以下几个版本的细胞系:正常MDR-1基因细胞系,携带C3435T 突变的MDR-1基因细胞系,携带常伴随C3435T出现的两个突变(一个是沉默突变,另外一个是非沉默突变,但对蛋白的功能没有影响)的MDR-1基因细胞系,和一些同时携带两种或三种突变的MDR-1细胞系。

研究结果显示,各种突变单独看来似乎都不受影响:每个版本的基因变量编码的P-GP蛋白都能精确地把药物排出细胞。但是携带了C3435T突变和另外一两种突变的MDR-1基因的细胞可以更好地使癌细胞摆脱药物,从而使细胞活得更久。然而如果突变的P-GP拥有和正常的P-GP相同的氨基酸顺序的话,怎么会发生这种情况呢?

令研究人员吃惊的是,一项生化测试显示,突变的P-GP的三维结构略有不同。KIMCHI-SARFATY表示,沉默突变也许发生在细胞不常使用的三联体核苷酸上,这些三联体核苷酸可以减缓细胞的蛋白质制造机制。类似SILLY STRING牌喷彩摩丝以不同速度喷射出去的设计,氨基酸链三维结构的折叠也是由速度决定的,较慢的折叠可以导致蛋白质最终形式的改变。细胞可能可以弥补一次沉默突变,但对那些多重的极少使用的三联体密码子则不行。

波特兰俄勒冈健康和科学大学的细胞生物学家WILLIAM SKACH表示,这是一个极具争议的结论,沉默突变可能有这样的效果是"一个全新的概念"。他预言,更多的研究人员将会开始研究沉默突变。
 
辉瑞花费数百万美元研究基因沉默 

  Mirus  Bio公司日前宣布，已经与制药业巨头辉瑞公司签订了一项数百万美元金额的合作协议以研究特定基因表达的靶向和抑制。

        根据这项协议，Mirus将会研究优化动物中基因沉默的方法。Mirus公司发言人表示，这项协议将会加速他们开发RNAi技术传递方法的脚步。

        Mirus  Bio公司是一家主要开发和销售创新的以核酸为基础的技术和产品的生物医药公司。该公司目前已在世界范围内出售一系列转染和标记试剂，并且还在利用它的Pathway  IV传递平台开发治疗性产品。

        Pathway  IV是一种临床操作程序，该程序的主要是基于静脉注射质粒DNA来靶向肢体肌肉谱，有望成变异导致相同基因不同表达 
  来源:科学时报 

        从深色的皮肤到火红的头发，世界上每个种族都有自己特有的身体特征。但人类这些特征的基因组是如何相互区别的呢？美国科学家一项新的研究表明，并不仅仅因为种族不同就携带不同的基因，有些变异会导致相同基因出现不同的表达。该结果发表在《自然—遗传学》上。  

        使用现代基因组工具揭开种族间差异的遗传学基础是一个新的研究领域，上述研究正是该领域的最新贡献。由于有了像去年公布的国际人类基因组单体型图（HapMap）等工具，这样的分析在最近变为可能。HapMap计划描绘了不同种族间单核苷酸多态性（SNP）的出现，旨在解释为什么存在个体差异的根本机制。  

        这样的工作已经发现了许多种族间的遗传差异——一些决定例如肤色、眼睛颜色的基因已经被“拆开”来进行分析。但是科学家往往一次只研究一个特性，在辛苦工作多年后才能发现一个遗传上的解释。  

        宾夕法尼亚大学的Richard  Spielman、Vivian  Cheung和他们的小组采取了一个更快的途径——同时检测几千个特性，可以在短短几个月间找到它们的遗传起源。  

        研究组选择了一组由单个细胞系表达的共4197个基因。之后，在高加索人、中国人、日本人三个种族中，他们测量了每个基因在这类细胞型中的活跃程度。他们发现，中国人组和日本人组得到了类似结果。当这两组集合在一起和第三组对比时，其中占总数25%的1097个基因在亚洲人和高加索人之间的基因表达差异很大。Spielman表示，这个结论是很有意义的，而且“有点令人惊讶”。  

        Spielman表示，如果研究其他种族，基因和细胞类型也可能会有不同的结果。因此该结论并不意味着高加索人和中国人有２５％的差异。还有许多其他种类的遗传变异也可以区别个体和种族，包括大片出现DNA的添加或删除。  

        但是增加对基因表达区别的理解应该可以帮助研究人员揭示为什么有的种族比其他种族更容易受某些疾病攻击的原因。比如，胆囊纤维症不成比例的影响高加索人；Tay-Sachs病（一种遗传性代谢性疾病，可致早夭）多见于德系犹太人、法裔加拿大人和一些其他人群中。  

        Spielman说：“我关心的是这个发现对弄清医学上的差异有多大作用。”  

        基因表达中的差异可能是由于附近少量DNA的不同造成的：DNA中一个所谓的调整部分可以支配附近基因的表现。  

        小组成员仔细检查了HapMap，发现SNP出现在那些在亚洲人和高加索人之间出现不同表达的基因的附近。这个发现为小组搞清可能导致基因表达变异的特定遗传信号提供了候选目标。  

        加拿大儿童医院和多伦多大学的Steve  Scherer表示，这项工作“为我们理解个体或总体间的遗传变异可以影响基因表达这个问题增加了基础性信息”，同时是“理解人类多样性的一个重要步骤”。
 
 
汤钊猷院士提出新主张：从生物学角度看肝癌 

来源:健康报  
 
　　“横看成岭侧成峰，远近高低各不同”，对同一景物或事物，从不同的角度去看，总会收获不同的感受。近日，针对近20年小肝癌切除的5年生存率已不再提高的棘手现状，我国著名肝脏外科专家、复旦大学（中山医院）肝癌研究所汤钊猷院士提出新主张：如果从生物学角度去看肝癌，将会在肝癌临床出现一个崭新的视野。

　　“癌症基本上是一种遗传性疾病”

　　最近20年，直径≤5厘米的小肝癌切除术后，患者的5年生存率一直徘徊在60％左右。究其原因，主要是没能突破术后高达50％的转移复发率这个“瓶颈”，而癌的转移复发，归根到底是由癌的生物学特性决定的。2004年《自然·医学》杂志一篇文章指出：“癌症基本上是一种遗传性疾病”。的确，癌症的发生发展源于细胞遗传特性的改变，不从生物学角度去看，难以抓住肝癌本质并采取对策。而从生物学角度与传统的病理学角度看肝癌具有明显的不同。（详见表格）

　　侵袭潜能在原发瘤阶段已形成

　　关于癌症侵袭转移的来源，传统认识是在癌进展过程中，通过克隆筛选而获得并逐步加强，但是，汤钊猷等与美国国立癌症研究所合作，利用芯片技术，比较不同手术标本发现，大肝癌和小肝癌的基因差别极小，而有转移和无转移的标本（不论肿瘤大小）基因差别极大。说明尽管肿瘤大小是影响预后的重要因素，但根本的因素是生物学特性，即使是小肝癌，也可以有生物学特性很差的。汤钊猷认为，肝癌侵袭转移的潜能主要在原发瘤阶段形成，其恶性程度取决于环境致癌因素和机体状况，但在癌的进展过程中可逐步增强。

　　侵袭转移不是癌细胞“专利”

　　汤钊猷等在建成高转移潜能人肝癌细胞系的基础上，又分别建成转移潜能和转移靶向不同的细胞系。例如，通过肺克隆筛选，培育出肺转移潜能不同的细胞系，将此细胞在淋巴结的环境培育，则获得向淋巴结转移的细胞系。好比同一个老祖宗的不同后代，有的搞“文”，有的动“武”，其所以不同，是受到环境因素的影响，提示微环境可影响癌细胞的转移潜能和转移靶向。

　　过去一直认为，肝癌转移特性主要表达在肝癌细胞，但后来发现，从肿瘤血管的内皮细胞中也可以找到转移相关的分子。比如，经过研究汤钊猷等发现肝癌血管内皮PDGFR的过度表达与肝癌的高转移潜能有关。此外，他们还发现肺提取物可促进有肺转移潜能肝癌细胞的侵袭性，淋巴结提取物可促进淋巴结转移潜能肝癌细胞的侵袭性。

　　另外，以往认为由遗传调控的细胞免疫反应下降是乙型肝炎患者发生肝癌的重要危险因素。出乎意料的是，汤钊猷等与美国国立癌症研究所合作，竟在癌周正常肝组织发现17个免疫相关基因也能预测肝癌转移。

　　上述说明，肝癌的侵袭转移特性，是机体（神经、内分泌、免疫）、微环境与癌细胞三者互动的结果，而不是孤立地存在于癌细胞的。从这点出发，治疗肝癌不仅可从消灭癌细胞入手（这是过去几十年的重点），还可从提高机体抗癌能力和改造癌的微环境等入手。

 

　　生物学引发诊治变革

　　从生物学角度看肝癌对于临床在多个方面都可产生明显影响。

　　诊断过去主要提出“诊断”指标，今后将加上“预后”指标；过去只需回答肝癌的“是与否”，今后还需回答肝癌的“好与坏”（恶性程度）；过去主要是细胞和蛋白水平，今后将增加分子水平；诊断的核心过去是肝癌的特异性，今后还要强调肝癌的生物学特性。

　　选择治疗方案过去肝癌的治疗选择主要取决于癌的大小、数目与范围，今后还要同时考虑癌的生物学特性；过去治疗方案的决定主要考虑如何尽可能多地消灭肿瘤，今后则还要考虑如何平衡消灭肿瘤和保存机体这两个方面。近年微创观念之所以成为肝癌治疗的一大趋势，也是认识到预后主要取决于癌的生物学特性。

　　干预策略经荟萃分析，在对肝癌转移复发进行干预的随机对照试验中，更有希望者几乎多属于生物治疗，如干扰素、LAK细胞、维甲酸类。

　　最后，汤钊猷强调，从生物学角度看肝癌，并不贬低手术、放疗、化疗、生物治疗、局部治疗和肝移植等，相反可以使这些疗法获得新的生命力。例如手术、局部消融、化疗等加上干扰素将进一步提高疗效就是一个例子。

　　迟研究不如早研究

　　从上世纪90年代初开始，汤钊猷院士就把主要精力放在了肝癌的转移复发研究上。有人质疑，转移复发是晚期癌症的问题，是否值得花大力去研究，是否应将重点放在一级预防（用乙型肝炎疫苗预防乙肝，从而减少肝癌）和二级预防（早诊早治）上。

　　他回应说，重点放到预防这无疑是对的，这也是我国肝癌研究过去30多年所走过的路。早诊早治曾经是（将来仍然是）影响预后的重要因素，但根本的因素是肿瘤的生物学特性，要攻克癌症，这就成为无法回避的问题，因此迟研究不如早研究。而且，在癌症转移复发的领域内，很多是共性的东西，为此研究肝癌的转移复发，对其他实体瘤也具有参考价值。