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【字体：大中小】 时间：2007年01月17日 来源：生物通

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生物通综合：

Nature—Method

Nature Methods 3, 962 - 963 (2006) doi:10.1038/nmeth1206-962b

STEM CELLS

成体干细胞克隆遭遇效率挑战
Jesse Potash

最近进行的研究表明，处于终期分化的细胞比成体干细胞进行克隆时的效率更高。

虽然很多人认为，对一个完整生命个体的克隆无异于打开了潘多拉盒子，但目前在克隆方面的绝大部分尝试，仍有着很低的成功率，因为人们在很大程度上并不知晓制约克隆效率的有关机制。进行克隆时经常会使用一种称为体细胞核移植的技术（SCNT），具体过程就是将一个体细胞中的DNA提取出来，然后将其注射到一个去除了DNA的卵细胞中。通常而言，从未分化的胚胎干细胞中提取DNA进行克隆往往容易成功，而从成年生物体中提取DNA进行克隆通常成功率会大打折扣。

即使这样，对于一些成体细胞类型进行克隆是否比使用其它种类的细胞更为有效这样的问题，很多重要的疑问仍然未得到解决。在成年生物体中有一小部分细胞，称为干细胞，它们比其它类型的成体细胞的分化程度更低。人们认为，这类成体干细胞也许比它们发育成的那些分化程度更高的细胞类型作为克隆的DNA供体更为有效。为了直接验证上述观点，美国匹兹堡大学医学院的程涛（音译）和美国康涅狄格大学的杨向中共同领导的一个研究小组，采用小鼠细胞进行了一次分列对比实验，具体过程就是把成体干细胞与分化的成体细胞进行克隆时的成功率进行比较。

在他们的研究中，程涛及其同事使用了造血细胞系，它能制造血细胞，目前已被人们研究得很充分。造血干细胞（HSCs）是造血细胞系中研究得最为充分、最为基本的细胞类型；粒细胞则从HSCs发育而来，具有容易识别的形态特征，是一类终期分化的白细胞。目前有一种广泛应用的研究方法，依靠的是独特的表面蛋白，它可以将HSCs与粒细胞区分开来。研究者使用了这一方法，获得了高度纯化的HSCs种群和粒细胞种群。当进行平行实验时，他们发现，使用已经分化的粒细胞进行克隆的效率要远远高于使用HSCs的组别。这一结果是意想不到的，程涛对此解释说：“考虑到人们已经知道SCNT的效率很低，在这一领域的人都会假定，使用纯化的成体干细胞也许能提高效率。因此，当我们开始进行实验时，也想当然地认为使用HSCs比使用粒细胞进行克隆的效率更高。最后，获得的结果令人惊奇！”

为了搜寻解释这种意外结果的线索，程涛的研究小组对细胞种群的转录特征进行了调查。他们发现，大量的基因，包括一些涉及到表观遗传修饰的基因，在粒细胞和HSCs中的表达是有区分的。虽然对于HSCs比粒细胞克隆成功率更低的原因，人们并不完全清楚，但程涛认为，一种可能的解释可能涉及表观遗传现象。他说：“我们推测，HSCs并不像胚胎干细胞那样，它们具有一种独特的遗传表观组成，这样它会阻止HSCs的基因组接触到卵母细胞中很多重要的再编程因子。”很显然，要完全解释清楚上述发现，仍有更多的实验需要实施。但是，程涛及其同事的工作能为应用更简易、更高效的方法搭建出一个舞台，以便实施克隆实验，这对于治疗性克隆尤其重要。程涛解释说：“在所有组织中，分化细胞比成体干细胞更为丰富。因此，也许人们为了今后的治疗性克隆，并不必要对希奇的成体干细胞进行分离，因为这显然是一种很困难的工作，但其前提是，如果从一些分化细胞中获得的SCNT起源的胚胎干细胞系，比如粒细胞，能够进一步被获得的话。”

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" class="viewimg"Nature Methods 3, 962 - 963 (2006) doi:10.1038/nmeth1206-962a

IMAGING AND VISUALIZATION

生物膜观测变得容易起来
Irene Kaganman

二次离子质谱分析技术和原子力显微镜法，是两种有着各自局限的成像方法。当把它们组合起来应用时，由于同时获得了高空间分辨率和丰富的化学组成信息，因此研究者距离实现描绘出生物膜结构复合体的目标就变得更近了。

描述生物膜的最简单方式就是把它比喻为一种油脂双分子膜，但事实上它是由油脂、蛋白和糖分构成的一种复杂网络结构，人们认为这种组成对于细胞来说具有功能方面的重要意义。虽然通过X射线结晶法看清楚各种组分也是可能的，比如说观察膜受体复合体，但这些具有更高侧面分辨率的方法对于进行膜整体结构的研究是必需的。虽然荧光显微镜法经常被用来在这种分辨率下对细分标记的成份进行成像，但荧光标记的加入能改变生物膜中相对较小的组分的物理特征。

因此，美国斯坦福大学的Steven Boxer及其同事为了测量模式生物膜的构成，求助于二次离子质谱分析技术(SIMS)，这是50年前就开发出来的一种方法。他们运用了具有高分辨率级的这种技术，即纳米级SIMS，对标记有不同的稳定同位素的双分子层所含有的两种油脂进行了分析。在这一技术中，样品经过了离子束的轰击，释放出来的二次离子被提取出来，然后应用质谱法进行测量。对应于每个同位素的二次离子的最终数据，能够用于形成一种图像，反映了双分子层中两种油脂的分布情况。

在对纳米级SIMS数据进行分析时，Boxer的研究小组发现，在一些区域中油脂的分布情况变化很大。纳米级SIMS数据也有助于解释同一样品运用原子力显微镜(AFM)所观察到的一些异常现象。AFM这种方法，提供的是样品的“碰撞”信息。研究者应用AFM法，发现在观测区内存在着一些未知起源的结构。与纳米级SIMS数据进行对比后发现，被观察到的这些对象并非次级结构，原因是它们并不含有任何一种被标记油脂的化学签名，研究者因此能够推断，它们是一些碎片，也就是垃圾。

综合起来考虑，运用这两种方法获得的数据为这一系统描绘了一幅更为清晰的图像。“两种方法集成起来比任何一种方法更有说服力，”Boxer说。AFM给出的是高清晰度的侧面信息，“它比质谱法现在所能或者很可能将来所能提供的成像效果要清晰很多，而且，这里观察到的形貌特征是多么得神奇啊，但这种方法无法提供任何分子层面的信息。经过各种方法改进的质谱法，包括纳米级SIMS，对于分析成分是一种理想的方法，因为它给出的是一种化学组成图。”

正当一些成像技术的组合提供了最丰富的生物膜信息，服务膜成像的不同方法也将有助于这方面的尝试。一些研究小组现正着手开发试验方法，对生物膜组分进行非支持格式的成像。Boxer及其同事则持续开发双分子层支持系统，有望建成一个更为复杂的系统。其它的研究小组正开发一些方法，目的是把生物膜的一部分从细胞上除去，然后把它放在表面上。这恰好正是Boxer的研究小组所寻找的试验方法之一，他补充说：“如果一个人能够做得足够快，以至于分子在这一纷乱过程的时间尺度内移动得不很远，那么，希望就在于，这个人能够探究源于真实细胞的生物膜的侧面构成。从某种感觉上讲，那是一种我们梦想中的试验。它只是要求在技术方面有很多的提高。”

img src="https://alicdn.ebioweb.com/newsf/images/viewimg.png" data="

" class="viewimg"Nature Methods 3, 964 - 965 (2006) doi:10.1038/nmeth1206-964b

CELL BIOLOGY

系统生物学新专集服务入门者
Daniel Evanko

自然出版集团推出的一本包含有网络版和印刷版的专集，对系统生物学这一领域进行了实用性的介绍。这一领域虽然前景不错，但人们对其仍有着诸多怀疑。

随便找一个实验生物学家，问他对于系统生物学（systems biology）的看法，你不可能得到完全相同的答案。这一包含有大量数据系列的新兴领域同时有着众多的拥趸者和批评者。导致这种局面的一个可能原因是，该领域还处于幼年期，它很难实现提供更为宏观解释的诺言，对经典研究也就用途不大。另一种原因也许是它对于数学方法和计算方法的依赖性，这对于擅长于实验研究的分子生物学家来说，经常是很难掌握的。由于系统生物学的有关方法不容易被掌握，而且该领域目前对于生物学现象的理解帮助不大，这样以来，那些对于系统生物学很陌生的研究者可能因此被吓跑了。然而，人们很清楚，要理解生物学的复杂性，一种新的方法仍然是需要的。

《系统生物学用户指南》，是由《自然综述-分子细胞生物学》和《自然-细胞生物学》共同推出的一个专集，包含有网络版和印刷版。在这里，系统生物学方面的专家重点解释了服务于分子细胞生物学的系统生物学方法的方法论原理。这些信息的服务对象是那些实验室领导者，他们想知道系统生物学真正是关于什么的，它是否能为自己的研究提供些帮助。本专集包含有九篇文章，覆盖生物物理、统计学和物理化学的模拟方法，并为模拟友好型数据的需求提供全面的分析。

进入这一领域的最基本要求就是对于大型数据库及其数据采集要有一定的理解能力。这本用户指南提供了一个生物信息学重要资源的列表，对它们的构成和应用进行了评价，以便帮助那些潜在的用户在这里自由冲浪。如果这些信息不是被精确定义的，也不是定量的和可复制的，那对于模拟这样的目标来说则是用途不大；对于潜在的用户来说，能理解和实施数据采集和存储是重要的。

不管数据的质量和属性如何，数据和实验噪音导致的缺陷，仍将会阻碍正常的分析效果。数学模拟一定要源自合理的数据和恰当的验证。目前有关建模的很多方法都是令人生畏的，这里对一些重要方法的分析为读者提供了对各自领域最为适合的方法的指导。

这本用户指南的目标就是帮助系统生物学领域之外的科学家，更好地理解这种对于生物特征调查很重要的新思路，促使他们使用这种方法来处理他们的数据。对于那些想在本领域更深入地开展工作的人来说，这一在线专集提供了一个参考书列表；对于那些想寻求合作研究和找工作的人来说，专集提供有一个系统生物学专门机构的列表。如果我们仅仅依赖于简约的方式和大体上依靠直觉来进行判断的方法，我们仍然无法真正对复杂的生物学过程进行理解。生物学家有了可以走得更远的工具，他们现在仅仅缺少的是数据。