肝细胞研究新进展：葡萄糖与肝细胞受体可直接结合（图）

生物通报道：来自约翰霍普金斯、Scripps研究所的Nico Mitro等研究人员发现葡萄糖可直接与肝细胞X受体（liver X receptor ，LXR)结合，诱导脂肪生成相关基因的表达下调，不依赖胰岛素，将脂肪代谢和葡萄糖感应（glucose sensing）联系起来。研究结果刊登于1月11日《Nature》杂志。

　　

生物通报道：葡萄糖与肝细胞X受体（liver X receptor ，LXR)直接结合，诱导脂肪生成相关基因的表达下调，不依赖胰岛素，将脂肪代谢和葡萄糖感应（glucose sensing）联系起来。

葡萄糖向肝糖原和脂肪酸的转化受胰岛素信号途径复杂网络的调控。肝细胞中，异源二聚体核受体和转录因子肝X受体（LXR）将葡萄糖代谢和脂肪生成联系起来。除了通过调节SREBP-1c表达来控制脂肪生成外，有活性的LXP通过下调肝葡萄糖产量缓解糖尿病。有些研究人员认为肝细胞葡萄糖也可不依赖胰岛素，影响其自身的代谢命运，其下游作用可能会影响ChREBP转录因子活性的调节，但上游最初步骤以及具体的实验证据还没有找到。

来自约翰霍普金斯、Scripps研究所的Nico Mitro等研究人员发现葡萄糖可直接与LXP结合，诱导参与脂肪代谢的基因表达下调。研究结果刊登于1月11日《Nature》杂志。

Mitro等用LXP受体转染人肝癌细胞，发现葡萄糖和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate）使LXP的转录活性提高了大约8倍；利用LXR-ligand binding domain（LXR-LBD）进行体外结合化验，发现糖酵解的两种早期中间产物可以替换LXP上的合成配体或者放射物标记的葡萄糖，说明葡萄糖和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶可以与LXP直接结合，有趣的是，这些作用在其它糖酵解中间体中没有发现过。

关于这些效果的生理学相关性，Mitro等发现葡萄糖结合LXP后，胆固醇平衡（cholesterol homeostasis）基因表达量上升，说明存在非胰岛素依赖的LXP对葡萄糖的应答。进一步发现，葡萄糖和合成LXP配体都可以在抑制糖异生基因的同时，刺激脂肪酸合成相关基因的表达。

为了弄清体内葡萄糖与LXP结合的功能，研究人员向空腹小鼠（fasted mice）提供只含葡萄糖一种糖类的食物。这些小鼠肝细胞的基因表达与体外观察到的相似。另外，链脲霉素（streptozotocin）注射引起小鼠胰岛素缺陷，但肝细胞仍能表达LXP依赖的基因，证实葡萄糖可以独立于胰岛素之外与LXP直接作用。

根据这些研究结果，Mitro等推断葡萄糖在胰岛素介导的SREBP-1c活性中是LXP的配体，导致脂肪合成上升。直接的或者是胰岛素介导的葡萄糖与LXP的结合可以解释低脂、高糖食物导致血液甘油三酸脂含量上升。作为剩余胆固醇的传感器，LXP葡萄糖传感器功能为观察到的高血糖症和动脉硬化症之间的联系提供了分子生物学证据。（生物通记者 小粥）
Original References:
Mitro N. et al.
The nuclear receptor LXR is a glucose sensor.
Nature 445, 219 - 223 (2007)
Full text | PDF | Subscribe to Nature