中国高校发表在各权威杂志的研究成果

中国高校发表在各权威杂志的研究成果

　　

生物通综合：

上海交大生科院发表PNAS文章

来自上海交通大学生命科学技术学院（Department of Life Science and Biotechnology）联合澳大利亚Garvan医学研究学院（Garvan Institute of Medical Research）免疫及炎症研究组，和上海张江高新工业园中国国家基因组研究中心（Chinese National Genome Center）等处的研究人员就SLAM相关蛋白（SLAM (signaling lymphocyte activation molecule)-associated protein，SAP)如何调控淋巴细胞信号这一方面获得了重要研究进展，并且将这一成果公布在了9月18日美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

原文：
Published online before print September 18, 2006
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0606624103
The X-linked lymphoproliferative disease gene product SAP associates with PAK-interacting exchange factor and participates in T cell activation 
[Abstract]

信号转导淋巴细胞激活分子（signaling lymphocyte activation molecule，SLAM）是一类对于免疫系统非常重要的因子，其相关蛋白SAP（SLAM-associated protein）是T细胞及自然杀伤细胞（natural killer cells，来源于骨髓淋巴干细胞，其发育成熟依赖于骨髓和胸腺微环境）中表达的一种Src同形异构体SH2的结构域接头蛋白。最近发现SAP的突变会导致罕见却致命的X连锁淋巴组织增殖性疾病(X-linked lymphoproliferative disease,XLP），这说明了SAP在免疫应答中的重要作用。

虽然SAP已知与SLAM家族受体相关，但是SAP如何调节淋巴细胞信号的精确分子机制至今尚未研究清楚。上海交大等处的研究人员发现在T细胞中，SAP与PAK相互作用交换因子（PAK-interacting exchange factor ，PIX）——一种Rac/Cdc42 GTPases特异性鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF)有关。而且在哺乳动物细胞中SAP，PIX和Cdc42的一种激活形式形成了一个复合体。

进一步的研究发现了一个有趣的结果：在T细胞钙离子信号刺激下，SAP过量表达，而不是同源EAT-2的过量表达，会导致激活T细胞核因子（nuclear factor of activating T cells，NFAT)的协同激活。这说明SAP介导激活可能是受体依赖性的，并且会被PIX negative form封闭。这些研究都说明除了已知的SAP关联激酶Fyn，PIX也许也是SAP介导T细胞激活过程中的另一种关键因子。（生物通：张迪）

973计划首席科学家马丁发表《自然》子刊文章

生物通报道：来自华中科技大学同济医学院癌症生物学中心的研究人员通过构建一个新颖的重组腺病毒解决了chk2，这一研究成果公布在《Nature-Cancer Gene Therapy》杂志上。

这一项目通讯作者是同济医学院癌症生物学中心的马丁教授，马丁教授2003年成为了“973计划”项目首席科学家，是中南地区卫生界当选首席科学家的第一人。

链接：
Cancer Gene Therapy (2006) 13， 930–939.
doi:10.1038/sj.cgt.7700967; published online 2 June 2006
Oncolytic adenovirus-mediated transfer of the antisense chk2 selectively inhibits tumor growth in vitro and in vivo
[Abstract]

细胞周期检测点激酶2(Chk2)是近来新发现的一个细胞周期调控蛋白。在发生DNA损伤或复制阻滞后，细胞通过不同途径激活Chk2，进而作用于下游不同的靶蛋白，最终激活G1、S和(或)G2/M期检测点机制，使细胞周期进程发生阻滞，同时激活修复相关基因的转录，促进细胞对损伤进行修复.Chk2基因突变在肿瘤发病中具有一定意义，但其发生率较低.肿瘤细胞可通过激活Chk2来加强损伤修复，导致耐药表型产生。

靶向检验点（checkpoint）途径过程中的分子筛选和识别是目前以检验点为基础的抗癌策略的一个重要环节，在这些靶标中，chk2的抑制作用也许可以导致依赖于Chk2活性的增加而生长的肿瘤细胞的死亡。但是由于此类治疗的特异性和强度还存在问题，因此这一方法未获得很好的应用。

马教授等人为了解决这一问题，利用可以识别肿瘤特异性复制的E1A CR2区域中的一段27bp片段，和chk2反义链的829bp片段插入到E3编码区，构建了一个新颖的重组腺病毒：M3。

M3可以利用天然腺病毒E3的启动子表达chk2反应链cDNA，以一个病毒复制依赖性（replication-dependent fashion）沉默肿瘤细胞中chk2基因，并且体内体外实验都证明M3感染的chk2表达负调控是肿瘤特异性和病毒复制依赖性的。而且M3的全身施药（systemic administration）——低剂量cisplatin——可以治愈75% (9/12)原位肝癌（orthotopic hepatic carcinoma）小鼠模型。

这一研究结果为抗肿瘤有效性的增加，以及在传统化疗或者放疗过程中的oncolytic viruses配合作用的最大化提供了重要信息。
（生物通：张迪）

上海交大等处科学家《科学》文章

生物通综合：来自法国巴黎大学（Université de Paris René Descartes）Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses实验室，上海交通大学瑞金医院基因组与生命科学中法实验室，以及Scripps研究院等处的研究人员发现了一个单基因突变与对一个单个疾病的免疫抵抗力的一对一的关系，这与之前所认为的多个基因的作用使健康人群易受一种常见疾病的感染的理解并不相同。这一研究成果公布在本期（9月15日）《Science》杂志上。

原文：
Published Online September 14, 2006
Science DOI: 10.1126/science.1128346
Herpes Simplex Virus Encephalitis in Human UNC-93B Deficiency 
[Abstract]

单纯疱疹脑炎(herpes simplex encephalitis，HSE)是西方国家常见的一种sporadic viral脑炎，其发病机理至今尚不清楚。Armanda Casrouge等人发现一个单基因缺陷也许是单纯疱疹脑炎的罪魁祸首，这一发现也许对我们如何思考传染的遗传抵抗有令人惊讶的影响，它也可能帮助解释为什么只有很少的人患这类脑炎。

研究人员在一个叫UNC-93B的蛋白中发现了一个罕见的、使两个儿童易患单纯疱疹脑炎的突变，该蛋白被认为与细胞的抗病毒响应有关。这两位儿童对其它的病原体有强的免疫应答，表明该基因突变只让他们对单纯疱疹病毒1变得易感。这说明了一个单个基因突变可能与对一个单个疾病的免疫抵抗力的一对一的关系。
（生物通：万纹） 

北京生科所叶克穷发表《自然》文章

来自北京生命科学研究所（National Institute of Biological Sciences，NIBS）叶克穷博士和李玲博士发表了催化假尿嘧啶形成的H/ACA RNA蛋白质完整复合物的空间结构，为dyskerin突变致病机理提供了一些启发，为近一步研究H/ACA RNP复合物在催化假尿嘧啶形成、核糖体RNA剪切和端粒酶功能中的作用提供了基础。这一研究成果公布在9月21日《Nature》杂志上(之前公布了在线版）。

这一研究项目受到科技部863项目和北京市政府资助，在北京生命科学研究所完成的。晶体衍射数据的采集获得了日本SPring-8同步辐射光源的支持。该工作还得到段景绮、康彦勇和王伟同学的帮助。

原文：
Nature 443, 302-307(21 September 2006) 
doi:10.1038/nature05151; Received 16 May 2006; Accepted 9 August 2006; Published online 30 August 2006
Crystal structure of an H/ACA box ribonucleoprotein particle
[Abstract]

假尿嘧啶是最普遍的RNA修饰形式。假尿嘧啶也被称为鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶以外的第五种碱基。核糖体RNA就含有大量的假尿嘧啶，这些保守的假尿嘧啶位于核糖体关键功能区，一直被认为和核糖体的结构和功能有重要关系。H/ACA 复合物是一类从古细菌到人类高度保守的假尿嘧啶合成酶，主要催化核糖体RNA特定位点上的尿嘧啶转化为假尿嘧啶。H/ACA复合物也是目前发现最复杂的假尿嘧啶合成酶，由四个蛋白质Cbf5/dyskerin, Nop10, Gar1和L7ae，还有一条决定修饰特异性的H/ACA 向导RNA组成。该酶独特之处在于向导RNA的功能：向导RNA通过和底物RNA被催化的尿嘧啶两边的碱基序列互补配对来选择特定的修饰位点。这种由RNA介导的底物识别机理赋予了该酶“可编程”的能力，当复合物和不同的向导RNA结合后，就可以识别不同的底物位点。有近百种人源H/ACA RNA指导着假尿嘧啶的生物合成。另外，某些H/ACA 复合物还参与核糖体RNA的剪切加工，参与人类端粒酶的组成。基因分析已经证明该复合物中的dyskerin蛋白质突变可以引起一种罕见的“先天性角化不良”(dyskeratosis congenita) 遗传病。

研究人员利用X射线晶体衍射技术解析了H/ACA 完整复合物的三维结构（见下），这一工作大大增进了对这类合成酶组织形式和工作原理的认识。晶体结构显示其中L7ae, Nop10 和Cbf5三个蛋白质和H/ACA RNA直接结合，导致该RNA的底物识别序列恰好位于催化反应中心附近，为向导RNA识别底物提供合理的位置。研究人员还构造了一个底物结合模型，模型显示了向导RNA如何和底物结合，从而使被修饰的尿嘧啶定位在反应中心。另外晶体结构显示Gar1蛋白不直接结合RNA，作者提出Gar1可能通过跟Cbf5的相互作用来控制底物的结合与释放。该工作也为dyskerin突变致病机理提供了一些启发，为近一步研究H/ACA RNP复合物在催化假尿嘧啶形成、核糖体RNA剪切和端粒酶功能中的作用提供了基础。

文章的审稿人评价该工作“显著提高了对H/ACA 复合物各个组分功能以及对催化相关结构的理解”，“是一项对RNA修饰领域十分重要的贡献。”