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科学两篇文章,确定跨膜蛋白Orai关键区域
【字体: 大 中 小 】 时间:2006年09月25日 来源:生物通
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生物通报道:有研究证实跨膜蛋白Stim(stromal interaction molecule)和Orai能够激活CRAC通道,但是最近一篇发表在《Nature》上的文章,和更早一点发表在《Nature Cell Biology》上的文章证明,Orai不止有调节功能,其关键的酸性氨基酸残基点突变会改变CRAC通道的离子选择性。说明Orai实际上是CRAC通道孔道形成的一个组成部分(pore-forming subunit)。
生物通报道:Ca2+是细胞中最常见的一种第二信使,控制许多细胞学反应。当细胞内Ca2+浓度下降时,钙离子释放活化钙离子(Ca2+ release-activated Ca2+ ,CRAC)通道调节Ca2+穿过浆膜入胞。尽管CRAC的药理学和生理学特征已经被研究的很清楚了,但是它们的分子特征还不为人知。
有研究证实跨膜蛋白Stim(stromal interaction molecule)和Orai能够激活CRAC通道,但是最近一篇发表在《Nature》上的文章,和更早一点发表在《Nature Cell Biology》上的文章证明,Orai不止有调节功能,其关键的酸性氨基酸残基点突变会改变CRAC通道的离子选择性。说明Orai实际上是CRAC通道孔道形成的一个组成部分(pore-forming subunit)。
Andriy V. Yeromin在《Nature》的文章中提到: thapsigargin诱导的 S2细胞中Ca2+浓度下降后,Stim和Orai之间的相互作用对于CRAC通道的活性是至关重要的。另外果蝇和人类Orai的S1-S2区域相对保守,点突变Orai的S1-S2区域发现,第180位的谷氨酸残基是CRAC通道离子选择功能的关键残基。将此区域的谷氨酸用天门冬氨酸替换,CRAC本来能够选择Ca2+内流的性质改变为选择单价阳离子通过,或者出现Ca2+外流。若将此处的谷氨酸用丙氨酸替换会导致离子通透性丧失,提示Orai是CRAC通道的结构性亚单位之一。
这种结果与Prakriya等检测重组Orai蛋白在T细胞和纤维原细胞中的功能的实验结果不谋而合。Prakriya等发现人类Orai蛋白中的两个保守酸性残基——第106位和第180位的两个谷氨酸残基与Ca2+内流有关(人类第106位谷氨酸残基与果蝇中谷氨酸180残基相对应)。将第106位的谷氨酸残用天冬氨酸残基替换,或者将第190位谷氨酸残基突变为谷氨酸盐,结果CRAC通道对Ca2+的敏感性下降,Ca2+对Na+电流的阻塞作用下降,通道对Cs+的通透性增强。
这两个实验结果提示:Orai不止是CRAC通道的激活剂,而且是调节离子通道敏感性的一个关键亚基。第106位谷氨酸残基和第180位谷氨酸残基调节Ca2+和离子通道的相互作用,并且决定了极性大小。开发CRAC的药理学应用还需要对其结构进行进一步研究。(生物通记者 子元)