里程碑式进展:首次获得分子马达结构变化图片

　　

生物通报道：

一个国际研究小组最新说明了细胞内物质的微小分子马达是怎样产生自身运动所需能量的。

该研究透露的知识将使得科学家更好理解一系列的人类功能紊乱疾病的潜在机制，如有缺陷的分子马达导致的唐氏综合征（Down syndrome）等，并且将可能由此研发出新的治疗方法，研究人员说。分子马达主要负责细胞分裂时遗传物质的分割，并且理解了未经检查就能进行细胞分裂的癌症细胞中分子马达的工作机理，将可能带来抗癌的新疗法。

该研究小组由杜克大学医学中心、日本国立高级工业科技研究院（National Institute of Advanced Industrial Science and Technology）和英国医学研究委员会分子生物学实验室（Medical Research Council's Laboratory of Molecular Biology）的研究人员组成。研究的成果发表在2006年9月15日《Molecular Cell》杂志上。

该研究由美国的NIH，日本的教育、文化、体育、科技省，和英国的医学委员会，人类前沿科学计划等资助了该创新研究计划。

分子马达运输营养物质和细胞内其他物质的时候沿着微管移动，就好像沿着细胞内的 “铁轨”在移动。到目前为止，细胞生物学家还未能够捕捉分子马达分解细胞能源ATP时产生结构改变的图片。

“为了观察到分子马达与微管结合的真正结构，我们将高分辨率电子显微镜得到的照片组合起来，”研究人员Sharyn Endow博士说，“我们首次能够观察到分子马达与微管真实地结合点，就是在这个结合点上，分子马达利用ATP改变自身的结构，推进自身沿着微管的运动。

人体被认为大约含有45 种分子马达——驱动蛋白（kinesins）。该研究中，Endow和他的同事们选用了酵母的一种驱动蛋白作为研究对象，该蛋白与人体内的驱动蛋白较为接近，研究人员对这种蛋白的结构和生物活性较为清楚。

Endow和他的同事的前期工作证明了分子马达是怎样沿着微管移动的。但是他们还未能够获得该驱动蛋白沿着微管移动时真实的结构改变图片。

为了突破这一难题，首先研究者利用了能将微小物质放大400,000倍的电子显微镜，电子显微镜利用电子束成像。得到的二维图片后，可以通过计算机图片处理程序获得分子马达的三维结构。

日本的Keiko Hirose博士负责精细和耗时的电子显微镜成像工作，她构造了多种分子马达—微管单元，并对自电子显微镜的分子马达和微管结构图片进行计算分析，获得高分辨率的马达—微管模型。

研究者随后将获得的高分辨率模型和利用X射线结晶方法获得的微管和分子马达结构模型结合起来，最新报道了真实的马达—微管结构细节。

研究者们相信他们的发现将对更多疾病带来新的认识，包括一些神经肌肉性疾病，如Charcot-Marie-Tooth病。这些功能紊乱被认为与分子马达运输神经递素不足有关。唐氏综合症是由于卵子细胞内的染色体分裂不正确导致，也被认为与驱动蛋白的缺陷有关。研究者说，找到一种能激活驱动蛋白的方法就能治疗这些疾病了。

反过来说，一些抑制驱动蛋白活性药物就是一种潜在的减慢癌症细胞未受控制的细胞分裂。例如药物Taxol，就是通过稳定微管来治疗乳腺癌和卵巢癌。但是该药不仅抑制癌症细胞的分裂，也会抑制正常细胞的分裂，所以会带来副作用，例如掉头发。
“利用这些关于驱动蛋白怎样与微管相互作用的新信息，我们希望能研制一种靶标特异的驱动蛋白，” Endow说。 
（生物通：亚历）