肿瘤研究创新性方法：不寻常的三药组合

　　

生物通报道：位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员一种利尿剂、一种治疗帕金森氏病的药物和一种用于逆转镇静剂效应的普通药物等三种药物的联合进行了抗癌实验。这种不寻常的混合用药抑制了实验小鼠侵袭性前列腺肿瘤的的生长。

虽然他们选用的药物看起来没有规律可言，但研究者并不是随意的从药物架上拿出这些药物进行试验。他们利用一种成熟的方法研究癌症细胞的独特代谢过程，然后选择一些可能干扰肿瘤细胞生长的药物。

“该研究由Joseph Ippolito博士领导，证明了研究肿瘤细胞代谢的重要性，”医学院基因组科学中心的主管Jeffrey I. Gordon博士说。“利用一系列的技术，我们已经对肿瘤细胞的代谢组（metabolome，细胞内与代谢相关的分子）有所了解。”
该研究发现发表在最近的PNAS上，扩展了研究小组的早期的研究工作，在早期工作中研究小组证明了侵袭性神经内分泌性肿瘤——例如一些在肺、甲状腺和前列腺癌症中发现的肿瘤——大量产生一种叫作GABA的神经传递素。

由于在这些肿瘤发现了大量的GABA，作者们之前已经提出，GABA可能是神经内分泌性肿瘤的潜在的差预后标记（poor-prognosis）。但是最近的研究发现表明，用于破解肿瘤的生物化学机理的技术可以有效地应用到寻找影响肿瘤代谢药物的研究中。

这种技术与DNA芯片技术联合找出了肿瘤细胞中高度活跃的基因，利用核磁共振（NMR）技术和质谱技术准确的测量了整个肿瘤细胞中丰度较高的代谢物和副产物。软件程序对这些得到的信息进行分析，并给出关于这些物质怎样驱动肿瘤细胞特殊的代谢的预测。

通过研究前列腺肿瘤的实验小鼠，研究者们发现肿瘤细胞的生长依赖于在神经细胞之间传递信号的分子。他们发现肿瘤细胞对GABA和其他两种神经递素——甘氨酸和谷氨酸起反应。

“问题是，中枢神经系统外的发现的肿瘤的神经信号分子是什么呢？” Joseph E. Ippolito说。

研究者们证明了肿瘤细胞在其表面上具有识别神经递素的受体，并被这些神经递素激活。此外，肿瘤细胞直接将GABA和谷氨酸转换成能源。而甘氨酸则与增加脂肪酸的机制相关。

“我们证明了神经递素GABA、甘氨酸和谷氨酸不仅刺激了肿瘤细胞的增殖，同时也是肿瘤细胞的可靠能源，” Ippolito说。
证明了侵袭性神经内分泌性肿瘤细胞的弱点之后，研究者们寻找利用其弱点的方法，他们选用已经被FDA同意使用的药物进行实验。

研究者利用利尿剂阿米洛利（amiloride）和治疗帕金森病的卡比多巴(carbidopa) 抑制肿瘤细胞的能量聚集反应机制。这些机制，就是研究小组之前研究的发现。

研究人员将这两种药物联与第三种药物氟马西尼（flumazenil，用于逆转镇静剂的药物）联合进行实验。氟马西尼与神经细胞表面的GABA受体结合，研究者理论上认为它可以抑制肿瘤细胞的之间的GABA信号通路。

研究人员将神经分泌性前列腺肿瘤细胞移植到小鼠皮肤下，并用阿米洛利-卡比多巴-氟马西尼的组合药物处理这些小鼠。与不给药的小鼠相比，被药物处理的小鼠的肿瘤生长少40%。

“我们建议这种组合用药可以作为侵袭性神经分泌肿瘤病人的潜在治疗方法，” Ippolito说，“因为这些药都是FDA批准使用的。”

根据研究的作者的说法，他们对人类400种癌症细胞的基因表达分型分析表明，对神经分泌性肿瘤十分重要的酶的编码基因在许多非神经分泌性肿瘤中也有高水平的表达。这暗示着这种三药组合的治疗方法也能有效的治疗其他肿瘤。 
（生物通：亚历）