中科院上海药物所蒋华良最新PNAS文章

　　

生物通报道：在即将出版的国际权威学术杂志《美国科学院院刊》（PNAS）上，来自中国科学院上海药物所的蒋华良研究员、沈旭、陈凯先、朱维良和张健（文章第一作者）等人发表了有关人类葡萄糖激酶变构过程的新研究成果。

葡萄糖激酶（GK，葡糖激酶）是调节血糖水平的一种重要蛋白激酶，并且是儿童发生的II型糖尿病和持续性胰岛素分泌过多造成低血糖( persistent hyperinsulinemic. hypoglycemia in infancy ) 治疗的一个极具潜力的治疗靶标。

为了确定GK从紧密状态向超开放状态（superopen state）的构型过渡特征，研究人员对野生型没和他的突变体进行了一系列常规的分子动力学（MD）和靶标分子动力学（TMD）模拟分析。两项10ns常规MD模拟证实，尽管GK的变构位点是距离活性位点约20埃的位置，但是活化因子能够通过构型的限制来提升酶的活力。

对GK和它的5种突变体进行的14个TMD模拟揭示出了一个可靠的构型转变途径。这种激酶的总体构型转变过程包括三个阶段。研究人员还通过对这个途径的快照进行自由能扫描，从而确定出三个可能稳定的中间态。

通过TMD模拟获得的这些构型转变特征能够推断出一些重要的突变发生和动力学信息。值得一提的是，TMD模拟预测出Y61S、I159A、A201R、V203E和V452S突变可能便利GK的开发过程。这些突变到目前为止还没有研究过。

在研究中，研究人员通过突变发生和动力学研究证实了这些预测结果。这些观察结果有助于了解GK的调节机制，并且将帮助研究人员设计出整个治疗代谢疾病的化合物。（生物通记者杨遥）

专家简介：

蒋华良，1 965年1月生，江苏武进市人。1987年7月毕业于南京大学化学系，获理学学士学位；1989年7月毕业于华东师范大学化学系，获理学硕士学位；1995年7月毕业于中国科学院上海药物所攻读有机化学博士学位，获得理学博士学位。现任中国科学院上海药物研究所研究员、博士研究生导师、所学术委员会副主任、药物发现与设计中心主任。浙江大学药学院、大连理工大学、华中科技大学、北京大学理论生物研究中心兼职教授。 综合应用分子模拟、计算机辅助药物分子设计、分子生物学和结构生物学等手段进行创新药物及其相关基础研究工作，研究领域涉及有机化学、药物化学、计算化学、计算分子生物学、结构生物学和化学生物学等学科。已在J Biol. Chem.、J Mol. Biol.、Biophys. J、J Med. Chem.、J Org. Chem.、J Phys. Chem.、Chem. Phys. Lett.、中国科学和中国药理学报等国内外刊物上发表论文100余篇，主编专著1本，参加编写专著6部，申请专利6项。 承担和参加国家、上海市和中科院基金项目10多个，包括国家“863”高科技项目和国家基础研究重点规划(973)项目。2001年任863高科技生物与现代农业领域生物信息技术主题组专家，2002年年度国家基础研究重点规划(973)项目“基于生物信息学的药物作用新靶标的发现与功能验证”首席科学家。 蒋华良研究员于2002年5月被共青团中央、全国青联授予第五届“中国青年科学奖”(生命科学)证书。

研究领域

理论化学和分子模拟 计算机辅助药物设计 化学生物学 药物化学和计算生物学 结构生物信息学和结构生物学

代表论文

Hualiang Jiang*, Kaixian Chen, Yun Tang, Jianzhong Chen, Quan Li, Qinmi Wang, Ruyun Ji. Molecular Modeling and 3D-QSAR Studies on the Interaction Mechanism of Tripeptidyl Thrombin Inhibitors with Human α-Thrombin. Journal of Medicinal Chemistry 1997, 40(19): 3085-3090. Xiaoqin Huang, Tong Liu, Jiande Gu, Xiaomin Luo, Ruyun Ji, Yang Cao, Hong Xue, Bing L. Wong, Gang Pei, Hualiang Jiang*, Kaixian Chen. 3D-QSAR model of flavonoids binding at benzodiazepine site in GABAA receptors. Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44: 1883-1891. Meng Cui, Jianhua Shen, James M. Briggs, Xiaojian Tan, Hualiang Jiang*, Kaixian Chen, Luyun Ji. Brownian Dynamics Simulations of Interactions Between Scorpion Toxin Lq2 and Potassium Ion Channel. Biophysical Journal 2001, 80(4), 1659-1669. Xiaoqin Huang, Liaosa Xu, Xiaomin Luo, Kangnian Fan, Ruyun Ji, Gang Pei, Kaixian Chen, Hualiang Jiang*. Elucidating the Inhibiting Mode of AHPBA Derivatives against HIV-1 Protease and Building Predictive 3D-QSAR Models. Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 46: 333-343. Meng Cui, Waldemar Adam, Jian Hua Shen, Xiao Min Luo, Xiao Jian Tan, Kai Xian Chen, Ru Yun Ji, Hua Liang Jiang*. A Density-functional Study of the Mechanism for the Diastereoselective Epoxidationof Chiral Allylic alcohols by Titanium Peroxy Complexes. J. Org. Chem.2002, 67: 1427-1435. Lingling Shen, Jianhua Shen, Xiaomin Luo, Feng Cheng, Yechun Xu, Kaixian Chen, Edward Arnold, Jianping Ding, and Hualiang Jiang.Steered Molecular Dynamics Simulation on the Binding of NNRTI to HIV-1 RT.Biophysical Journal,2003, 84:3547-3563