《科学》揭晓糖尿病的重要发现

　　

生物通报道：在8月25日的《科学》杂志上，来自哈佛公共健康学院的一个研究组证实，两种分别叫做PBA和TUDCA的化合物能充当化学伴侣恢复肥胖和糖尿病小鼠的健康葡萄糖水平和正常的胰岛素活动，并降低了脂肪肝疾病发生的风险。

 

II型糖尿病在美国影响着1800万人的健康，并且每年造成200000人死亡。肥胖与胰岛素抗性密切相关，并且是最重要的II型糖尿病风险因子。将这两种代谢疾病联系在一起的分子机制目前还不清楚，而且目前的治疗选择也非常有限。

 

这篇文章的作者是HSPH Department of Genetics and Complex Diseases的主席Gökhan S. Hotamisligil。2005年，他领导的研究组确定出了导致糖尿病的一个重要的分子途径。获得这个发现的基石是一个假设：肥胖－糖尿病联系的关键可能存在于内质网中。当过多的物质如脂肪积累到内质网中时，这种细胞器就会出错并且细胞进入一种紧急状况模式，发出压力信号。这种状况称为内质网压力，即ER stress。

 

Hotamisligil的研究组之前还确定出JNK基因是联系炎症和代谢信号的一个关键成分，并且是一个能干扰胰岛素敏感性的基因。

 

在这项新的研究中，这个研究组首次找到了在细胞模型中能缓解内质网压力的化合物，并且证明了两种化合物PBA（4-phenyl butyric acid）和TUDCA（taurine-conjugeated derivative）减小内质网压力、抑制JNK基因活动和恢复II型糖尿病小鼠的正常葡萄糖动态平衡的机理。

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研究人员使用的ob/ob小鼠模型发生了严重的肥胖和胰岛素抗性。对两种化合物的动物试验表明，PBA能够在四天内将ob/ob小鼠的血液葡萄糖水平降低至野生型对照小鼠的水平，并且低水平葡萄糖状态能维持3周，且与体重的改变无关。PBA的治疗还改善了ob/ob小鼠的葡萄糖耐受性，减少内质网压力的指标物水平并抑制JNK活化和外周组织中的胰岛素活动。

 

研究组对另外一组ob/ob和野生型小鼠进行了TUDCA的药物试验，并且发现这种化合物能够在一周内将肥胖小鼠的血糖降低到正常水平。TUDCA通过减小内质网压力和抑制JNK基因活化来帮助改善机体对胰岛素的应答。

 

TUDCA和PBA还能够干扰肝脏中脂肪的储存，从而显著降低脂肪肝疾病的发生。目前，美国FDA已经批准PBA用于人类尿素循环疾病的临床试验。TUDCA已经被用作人类胆固醇郁滞性肝脏疾病的预防。（生物通记者杨遥）