蛋白翻译错误与神经系统疾病（下）

　　

（接上篇）Ackerman说，在实验开始时，他们那并不认为蛋白合成过程中这么最基础的缺陷会导致sticky小鼠患有神经退化性疾病。在染色体上存在许多包含sti突变的基因，当排除其它突变基因的致病可能以后，研究人员确认，是在蛋白翻译过程中的丙氨酸tRNA合成酶基因突变引起的神经退化性疾病。

 

为了排除关于tRNA合成酶基因的其它任何怀疑，Ackerman和其同事证实，可以通过遗传学手段，插入正常的tRNA合成酶基因，使sticky突变小鼠恢复正常状态。Schimmel及其同事通过分子实验证实，sti突变小鼠中装载丙氨酸的合成酶发生突变。这种突变的tRNA合成酶使本该携带丙氨酸tRNA也会携带丝氨酸，到达蛋白合成部位，肽链能够在错误氨基酸的组装下继续延伸，最后翻译出一条错误的蛋白，为了具有正确的功能，错误蛋白折叠为复杂的三维构象。由丝氨酸替代物翻译的畸形蛋白错误折叠，聚集于细胞将细胞杀死。

 

当Ackerman和其同事观察sticky突变小鼠的浦肯野细胞时，发现这些细胞没有能力对聚集的错误蛋白进行标记、摧毁。

 

Ackerman 说：“这些神经退行性疾病的机制真是令人难以想象。携带错误氨基酸的tRNA导致产生出错误折叠的蛋白！令我们感到吃惊的是，细胞中小量的携带错误氨基酸的tRNA会具有这么大的破坏作用，影响神经的存活。” Ackerman预计，适度的tRNA合成酶遗传缺陷引起错误折叠蛋白的微量增加，导致如浦肯野细胞等特异细胞死亡。这种机制可能也存在于人来。小鼠模型与人类不同的是，其翻译缺陷是相对“温和”的，因此能够世代延续下去。所以要将这种机制应用于人类，所面临的一大问题是，这种缺陷的翻译保真度的轻微丧失，是否会引发各种人类疾病，特别是与错误蛋白聚集有关的人类疾病。

 

Ackerman等目前正在研究，浦肯野细胞最易受到影响的原因，并且希望能够发现细胞中其它基因的活动减轻蛋白错误折叠造成的病理性破坏的机制。（生物通记者 子元）

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