创新性方法：从天然产物寻找新型治疗药物

　　

生物通报道：磷酸酶是各种生命过程的关键调节者，因此许多不同领域的科学家瞄准它作为寻找像糖尿病和癌症等疾病的治疗方法。然而研究者们只具备了磷酸酶的一些基本知识，还需要继续寻找其活性抑制剂。德国多特蒙德Max Planck分子生理学研究所科学家们已经开发了一种叫做“生物定向合成(BIOS)”的方法。利用这一方法指导，他们已经一次性发现了四种完全不同的磷酸酶抑制剂。这为研究这些酶敞开了大门，并且可以带来治疗药物的新活性成员。(PNAS, Early Edition, June 26-30, 2006).

 

图1 应用生物定向合成法则和天然产物的结构分类法则合成磷酸酶抑制剂的过程。天然产物金雀花碱cytisine和 furanodictine通过这种途径被修饰，即在低micromolar浓度的时候即能抑制酶VE-PTP和Shp-2的活性。根据SCONP法则（图2），由复杂的天然产物yohimbine（育亨宾）起始， indoloquinolizidines（对苯二酚） 和 indole（吲哚）作为库 3 和 库4的起始点。然后这些库 生成少量nanomolar级的磷酸酶MptpB 和Ptp1B的抑制剂。

许多生物中都已发现天然产物，这是一个寻找治疗药物的好地方。这些物质在生物合成中形成，，它们包含了必需的化学结构——化学结构通常通过与其它各种蛋白相互作用行使功能。

在BIOS法则指导下，天然物质作为寻找新药的活性成分的工作的起点。为了使得天然原料与它们相应的酶匹配，科学家们模仿自然界，通过两者引导化学残余进入生物相关性区域（天然产物起源合成）。Max Planc的研究者们通过将其应用到磷酸酶的研究证明了BIOS法则的有效性。研究中所用的磷酸酶是一类能将其它酶的酪氨酸残基和丝氨酸残基去磷酸化的酶。过去几年里，这种酶家族已经日益成为糖尿病和癌症药物研究者的靶标。我们对磷酸酶的了解并不完全。在BIOS法则指导帮助下，为了寻找新的磷酸酶抑制剂家族，科学家利用“天然产物起源合成”法则检测两种天然产物库——来源于AnalytiCon Discovery公司的354种独立的天然产物，通过针对7种磷酸酶：VE-PTP, Cdc25A, PTP1b, VHR, Shp-2, MptpA und MptpB进行生物化学筛选。>>下篇请见周一报道
(生物通：亚历）