封面:p53抑癌蛋白如何与DNA结合

　　

具有抗肿瘤活性的p53肿瘤抑制蛋白与DNA结合的结构被确定

生物通报道：超过一半的癌症病人发生了p53抑癌基因的突变，这表明正常的p53蛋白在防御癌症的过程中起着至关重要的作用。而大约95%致癌的p53蛋白突变发生在与DNA结合的核心区域，科学家们发现该区域对研究它的抗癌活性起着关键的作用。来自Wistar 研究所的研究人员已经成功的确定了以二聚体形式与DNA结合的p53蛋白的三维结构，并利用该结构来得到了四聚体p53蛋白与DNA结合的准确模型。这一研究成果公布在在7月21日的《Journal of Biological Chemistry》 封面上。

显然，对p53蛋白直接与DNA接触的一个详细了解可以为防止和治疗一系列的癌症提供重要的帮助。到目前为止，尽管很好的知道了该蛋白生物化学性质，但是科学家们还是不能利用结构生物学的方法观察到该蛋白与DNA结合的自然发生型结构。p53蛋白的自然发生型包含了一对p53蛋白，叫做二聚体（dimer），然后以相似的方式与另外的一个p53蛋白二聚体结合精确构成4蛋白复合体，叫做四聚体（tetramer），与DNA结合。

“底线是我们已经得到了关于p53蛋白怎么与DNA结合的图片。”该研究的高级作者、Wistar研究所的教授Ronen Marmorstein博士说。“假如p53蛋白是一种重要的肿瘤抑制剂，并且在多数的人类癌症中突变，该研究工作将毫无疑问是十分有用的信息。”

更早之前的工作已经证明p53蛋白是怎么与DNA作为一种stand-alone实体结合的，但这种形式能代表自然状态的p53与DNA结合。目前的工作能过捕获与DNA结合的自然状态的p53蛋白二聚体单位，因此，使得Marmorstein和他的同事能够取得新的研究p53功能、具有潜在重要性的成果。

目前的研究的一个新成果，例如构成二聚体的一对p53蛋白的两个核心区域的接触点经常在癌症中突变。这表明二聚体的两个蛋白质间的接触面与二聚体与DNA之间的接触面一样，很有可能对四聚体的功能具有重要的影响作用，并且二聚体与DNA之间的接触面是由构成二聚体的两个p53蛋白的核心区域接触面所决定的。

为了确定p53蛋白与DNA结合的结构，科学家们面临的挑战是拿到p53蛋白与DNA结合的p53结构，而一向以来所得到结果是未能得到与DNA结合的结构。研究人员发现结晶前的p53蛋白二聚体以溶解的形式存在易于呈现一种与DNA结合不协调的现象。“ 存在着不能与DNA 正确结合的p53蛋白二聚体的一种不活跃形式” Marmorstein解释说“我们知道，一定会有一种核心区域的结构重排来使得p53作为一种二聚体形式与DNA结合。核心区域是与DNA结合的地方，但是在二聚体内，两个核心区域必须以正确的方向与DNA结合。”

“所以我们需要将蛋白锁定在一种能与DNA结合的构象下。我们利用修饰DNA碱基的化学方法来使得DNA能与p53蛋白的核心区域的一部分直接结合。这使得我们能够捕捉到p53蛋白二聚体与DNA结合状态下的形式，并且得到了它们的结构”
（生物通：亚历）