首次分离癌症干细胞区别造血干细胞

　　

    生物通报道：美国Dana-Farber癌症研究所和波士顿儿童医院（Dana-Farber Cancer Institute and Children's Hospital Boston，生物通注）研究人员从人类白血病小鼠模型中分离出极为少见的癌症干细胞。研究发现分离得到的白血病干细胞与普通造血干细胞明显不同，这个发现对开发具有目标选择性的抗肿瘤特异药物有很大潜力。

    癌症干细胞能够通过自我更新，从而维持癌症的发展，是治疗癌症的最佳靶点。这项最新研究成果解决了在生物界一直有争议的话题――癌症干细胞和普通干细胞有没有明显不同？白血病中最先发生病变的是哪种细胞？研究结果刊登在《Nature》电子版。(www.nature.com/nature/index.html，生物通注).

    白血病是儿童最常见的癌症类型之一。此前一直推测白血病干细胞起源于一种完全未分化的干细胞——可以转化为任意类型的血细胞，并且具有无限再生能力。 但是，研究的实际结果则并非如此：研究人员发现他们可以利用部分分化的、没有再生功能的祖细胞（non-self-renewing progenitor cells，生物通注）“改造”为有再生能力的白血病干细胞。所用祖细胞寿命短，可分化为多种类型血细胞，但是比“万能”分化能力的干细胞的分化 程度高。

    论文作者、Dana-Farber癌症研究所和儿童医院Scott Armstrong博士说：“所得数据显示，白血病干细胞不一定是起源于正常的血液干细胞，高度分化的白血病干细胞与正常干细胞的遗传程序不完全相同，提示将来我们可以寻找靶点针对白血病干细胞，而不必杀死正常的干细胞。”

    白血病是发生在 制造血液的组织——骨髓里的癌症，病人骨髓中白细胞异常量扩增，威胁生命。美国癌症协会预测，2006年 全美国各种类型的白血病临床患者会达到35，000，死亡数达到22.280。一些类型的白血病治愈机会很大，但是 另一些类型的白血病治疗过程中，化疗最初可以“治疗”疾病，但是接下来的几个月或几年中癌症有可能重新发作并且致死。许多科学家认为病情复发可能是由于癌症细胞中的 少数白血病干细胞存活下来引起的。这些细胞获得再生能力，假如逃避了化疗的杀伤作用，可以在骨髓中潜伏，最终爆发重新引起白血病。 目前流行的看法是，如果能够设计出特定的药物，能专一识别并选择性作用于癌症干细胞，就很可能提高提高白血病和其他癌症的治愈率。

    为了验证这种假设，研究人员设法将小鼠正常、部分分化的造血祖细胞改造为白血病干细胞，然后鉴定这种白血病干细胞是与正常造血干细胞相似， 还是与部分分化的造血祖细胞更相似。首先，研究人员在一种部分分化的小鼠血细胞——称为中性粒细胞－巨噬细胞祖细胞（granulocyte macrophage progenitors, or GMPs，生物通注）基因组中插入 导致人类急性骨髓性白血病（acute myelogenous leukemia ，AML）致病基因MLL-AF。然后将这种遗传突变细胞注射到小鼠体内 ，并很快导致小鼠产生急性骨髓性白血病。

    研究人员从小鼠中筛选出白血病干细胞——证据是这些细胞能引发正常小鼠出现白血病即使注射的数量不断减少也同样有效——而只有癌症干细胞才会引发这种现象。文章作者、波士顿儿童医院Andrei Krivstov博士说：“这种比较纯的白血病干细胞以前从来没有被分离得到过。 我们首次实现了移植少至4个细胞 就能够在小鼠体内诱发白血病。”

    研究人员对比了白血病干细胞、原先的部分定向的组细胞和正常的未定向分化的造血干细胞的基因活性，并通过基因芯片对比基因表达情况。美国哈佛大学医学院儿科副教授Armstrong 说：“白血病干细胞与定向的祖细胞的基因活性相似，但是，在白血病干细胞中，某个程序使得祖细胞中的数百个基因被打开，从而是使白血病干细胞具有再生能力， 看起来是我们插入的那个异常基因开启了这个程序并使得祖细胞变成了有再生能力的癌症干细胞。”

    研究人员将他们发现的那数百个基因表达活性模式定义为细胞再生（自我更新）的“标志”。下一步实验中，他们将鉴定 在数百个基因中哪个基因的活性改变控制着癌细胞的活性，这些基因将来可能成为开发新药物的靶点。

Armstrong说：“另外，弄清白血病患者的个体基因表达差异有助于评估治疗的难度系数。目前研究人员还没有分离得到人类白血病干细胞。”这个基因表达“标志”也许可以用于鉴别人类白血病干细胞——大量的白血病干细胞可能是不良预后的标志。（生物通记者宗敏）