被忽略的天然化合物：两大类药物的共同靶标

　　

生物通报道：一种重要的天然化合物（F-244）被研究人员忽略掉的大部分原因是statin药物的巨大成功。现在，研究人员发现这种天然化合物事实上是一种非常罕见的双重靶标：即是新型降胆固醇药物的一个重要靶标，而且还是新一代抗生素的一个新靶标。研究的结果刊登在最新一期的PNAS上。

无论是人类合成胆固醇、植物产生类胡萝卜素或是细菌的存活，都需要甲戊二羟酸途径（mevalonic acid pathway）。这种生化途径对合成胆固醇、甾类激素和其他关键细胞化合物至关重要。霍华德休斯医学院的研究员Jouseph Noel和Salk生物学研究所的同事花费了两年的时间研究一种化合物如何关闭这个关键途径。利用一种“分子牙医”方法，该研究组订做了具有独特形状的能关闭甲戊二羟酸途径中一个关键酶的化合物。

包括人类、植物和一些细菌在内的许多生物都利用同一套酶来制造类异戊二烯类化合物（萜类）。这些化合物能够成为一系列生物化合物如维生素D、各种激素和胆固醇的原料。干扰生产类异戊二烯化合物的甲戊二羟酸途径是一些销售的最好的降胆固醇药物的作用机制。这种叫做statins的药物能够通过抑制HMGR酶的活动来阻止胆固醇的形成。

Noel和同事对一种与HMGR在甲戊二羟酸途径中共同工作的酶产生了兴趣。这种叫做HMGS的酶能够与F-224（由一些真菌产生的一种强大的HMGS抑制剂）反应。HMGS是一种重要的降胆固醇药物的替代靶标，但是由于statin药物的成功，使人们忽略了这种靶标。虽然statins药物很有效，但是还能与身体中除HMGR的靶标反应，从而产生副作用。而靶向HMGS的药物则可能避免这些副作用。

研究组对HMGS和F-224的进一步分析结果显示，F-224的一个类似尾巴结构的部分能够很容易被设计的药物改变。目前，Noel和同事已经开始合成F-224类似物来检测它们是否具有更有效、特异性更高的降胆固醇活性。由于植物和真菌都具有这种甲戊二羟酸途径，因此Noel接下来打算研究这类化合物是否能够成为农业用杀真菌剂或植物生长调剂剂。（生物通记者杨遥）