药物研发新宠儿：生物定向合成

　　

生物通报道：

前文：创新性方法：从天然产物寻找新型治疗药物

抑制VE-TPT在癌症治疗中的开发抗血管生成（antiangiogenesis）抑制剂方面十分具有前景。
Cdc25A影响细胞周期调控，并且可能是癌症治疗的重要靶标。

磷酸酶MptpB，从结核菌（Mycobacterium tuberculosis）中获得，在肺结核感染中影响宿主的免疫反应。
VHR在活化THX环的过程中能对MAP激酶进行脱磷酸化，活化THX环在信号转导过程中起到十分重要的作用
抑制MptpB 和 Shp-2开启了寻找抗生素的新方向

Ptp1B酶在开发2类糖尿病和代谢综合症药物的研究中起到十分重要的作用。

选择天然产物和化合物库的中间环节是利用结构上不同的筛选设置。天然产物库1 (图1)由1271种不同的化合物组成，基于alkaloid cytisine和传递低micromolar范围的VE-PTP抑制剂而成。这些是首例VE-PTP抑制剂，均来自Max Planc分子医药研究所的Dietmar Vestweber的研究小组。天然产物库2（见图1），从结构上来源于furanodictine，furanodictine被证实是一种PTP1b酶 和Shp-2酶新型抑制剂家族。这些抑制剂在低micromolar分子范围内，并且对Shp-2来说比其它受测磷酸酶具有多20倍的选择性。

在对354种独立的天然产物进行筛选后，七种独立的yohimbine alkaloids中的三种被证明是Cdc25A的弱抑制剂（见图1），在两个库的第一次研究的结果基础上，我们可以利用结构上的不同来寻找活性增强的化合物。
由于yohimbine alkaloids结构上是如此的复杂，研究者们利用第二个法则，利用其进行结构上的简化。这种法则就是SCONP法则，一种将天然产物组织和分类成树状结构的法则。科学家们将yohimbine alkaloid 1的基本结构放置的位置就是SCONP树的indole分支。（图2）

SCONP树的更远分支到达四环Indoloquinolizidine架和从tricyclic ß-carbolines至indoles 4。

 
 
图2：通过SCONP法则，简化了yohimbine alkaloid的结构，从而变成indoles。
利用natural product-inspired synthesis法则，450种indoles构建于聚合体支持物上。这些路线的一轮筛选得到了两种Cdc25A抑制剂。这表明SCONP简化了pentacyclical alkaloids到indoles的结构，但是酶的活性没有改变。

此外，也表明化合物的收集包含了11种低micromolar范围内的抑制剂。MptpB——来源于法兰克福大学的Harald Schwalbe工作小组——科学家们再次发现它的首个抑制剂。这11种化合物中的9种专门的抑制MptpB。188中结构更简单的indole 4库同样也展示了这些特性。

这些化合物中的2中是Cdc25A的抑制剂——与天然产物1的结果相似。有趣的是，188 种indole的7种甚至是MptpB的nanomolar抑制剂。
这些结果表明生物定向合成概念在应用于靶向新化合物家族和新的治疗方法开发方面是十分有用。
（生物通：亚历）