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Cell封面文章:新发现的胚胎关键蛋白功能
【字体: 大 中 小 】 时间:2006年06月05日 来源:生物通
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生物通报道:霍华德休斯医学院、Sloan-Kettering研究院、Scripps研究所以及纽约大学的研究人员在2006年6月1日的Cell杂志上公布了他们有关胚胎形成过程中蛋白质功能研究的新进展。这项研究成为本期Cell的封面文章。
上皮细胞和间质细胞是生物体的两种基本构成单位,这两种细胞在生物体内并不是永远都维持着原本的细胞特性,在许多情况之下,能够相互转换。在胚胎发育时期,这种细胞相互转换特性的状况会不断的发生,也构成了胚胎发育成形最基本、最重要的步骤。其中,由上皮细胞向着间质细胞的转化称为上皮-间质转化(Epithelial- Mesenchymal Transition, EMT)。
哺乳动物原肠胚形成(vertebrate)过程中,EMT是中胚层从原条(primitive streak 也称原线)迁移所必须的。在这项新的研究中,研究人员证明p38 MAP激酶(有丝分裂原激活蛋白激酶p38)和p38反应蛋白(p38IP)是原肠胚形成过程中上皮钙黏附素(e-cadherin)下调的关键因子。
在ENU突变形成筛选中,研究人员确定出影响p38IP拼接的droopy eye(drey)突变. p38IPdrey突变胚胎表现出神经管封闭中的不完全深透缺陷、眼睛发育和原肠胚形成缺陷。另外一个更为强大的等为基因p38IPRRK的表达造成原肠胚缺陷:由于E-cadherin蛋白在原条中的下调缺陷导致中胚层迁移的缺陷。
这项研究证明p38IP能直接与p38结合,并且是活体中p38活化必须的。而且,p38和p38IP还是原肠胚形成过程中E-cadherin下调必须的。最终,p38在NCK反应激酶(NIK)的下游调节E-cadherin蛋白的表达,并独立于纤维原细胞生长因子(Fgf)信号途径和Snail的转录调节。(生物通记者杨遥)
以下为EMT的基础小知识,以便于读者理解
********EMT小讲堂********
所有的生物体,都是由两种细胞所组成的:上皮细胞(epithelial cell)与间质细胞(mesenchymal cell),而这两种细胞分别表现两类不同的细胞特性。上皮细胞通常是属于有极性(polarity)的一群细胞,靠着一些细胞粘附分子(cell adhesion molecules)的分布,上皮细胞才能决定他的上下左右方位;也是靠着这些细胞粘附分子作为细胞间的胶水,上皮细胞才能相互连结并且附着于细胞底部的基质,进而形成各种上皮组织。间质细胞则是另一类全然不同的细胞,他们是一群具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的细胞,而多半不需要细胞粘附分子的存在,纤维母细胞(fibroblast)就是最好的例子。这两种细胞在生物体内并不是永远都维持着原本的细胞特性,在许多情况之下,这两种细胞会相互转换细胞特性,以进行特定的生物活动。在胚胎发育时期,这种细胞相互转换特性的状况会不断的发生,也构成了胚胎发育成形最基本、最重要的步骤。Epithelial-mesenchymal transition(EMT),是从具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力的细胞的一个过程;相反地,Mesenchymal-epithelial transition(MET)则是间质细胞参与上皮器官(例如肾脏)形成的过程。
EMT最早是发育生物家观察到的一个现象,首先Matthias Duval在1897年发现了两种不同的细胞:上皮细胞、间质细胞分别参与了鸡胚胎神经管的发育;1908年Frank Lillie观察到在鸡胚胎发育时,上皮细胞与间质细胞之间出现相互转换的现象;到了1960年代,Elisabeth Hay精确地描述出在鸡胚胎的原肠形成过程(gastrulation)时,上皮细胞必须经过转换之后移动形成primitive streak;而直到1982年,Garry Greenburg与Elisabeth Hay经由细胞实验证明上皮细胞的确会暂时丧失他们的细胞极性,并且表现出具有移行能力的间质细胞特性,EMT这个名称才被正式提出,并且被认为是一项有意义的生物活动。从此之后,EMT的研究才渐渐被广泛的注意。
EMT的概念打破了上皮细胞应是一成不变的观念,上皮细胞反而是一群具有高度可塑性(plasticity)的细胞。在组织成形的过程中,从二度空间的上皮细胞层(epithelial sheet)重组成三度空间的结构,到管腔的形成、分枝(例如气管的分支、乳腺的分支…等),上皮细胞都不停的在进行EMT。而调控上皮细胞进行EMT的动力,则是来自于与上皮细胞有密切交互作用的基质。基质中充满了许多调控上皮细胞进行EMT的讯号,这些讯号因为都跟细胞的组织成形(morphogenesis)相关,因此被称为morphogen。调控EMT的morphogen包括了hepatocyte growth factor(HGF,又称为scatter factor)、fibroblast growth factor(FGF)、epithelial growth factor(EGF)…等。这些morphogen会与上皮细胞表面的受体结合,经由不同的讯息传递路径,影响细胞粘附分子与细胞骨架(cytoskeleton)的功能。
在胚胎发育的过程中,细胞粘附分子的调控必须遵循着严密的时空规则,其中以cadherin一类的细胞粘附分子的调控最为重要。Cadherin是一群位于细胞膜上的穿膜蛋白,透过细胞之间以类似免疫球蛋白构造的部分连结邻近细胞,并且与细胞内的细胞骨架相接。根据在不同细胞的分布而有不同的命名,在上皮细胞的就称为E(epithelial)-cadherin,在神经细胞的就称为N(neural)-cadherin。而不同的cadherin 在细胞之间的键结力也有所不同,比方说E-cadherin如果是强力胶的话,那N-cadherin可能就是一般的胶水,而其它的第二类cadherin家族成员(例如cadherin 6, cadherin 11,…等)就只是双面胶带,具有较弱的键结力。E-cadherin的表现会促使上皮细胞间形成稳定的粘附带,以维持组织的稳定;如果抑制E-cadherin的表现,上皮细胞间的接触便会被破坏,进而使上皮细胞转变为类似具有移行能力的间质细胞,也就是EMT。因此,上皮细胞在进行EMT的过程中,E-cadherin表现的丧失以及不同cadherin分子间的转换,是一个相当重要的特征,鸡胚胎神经管的发育就是一个很好的例子。
EMT这个在发育生物学上举足轻重的现象,除了在胚胎的发育、组织成形的过程中可以发现之外,在一般上皮组织的伤口愈合过程中,增生的上皮细胞移行到伤口上方进行修补的过程,也是一种EMT。那么,EMT只会出现在正常的细胞活动中吗?在一些不正常的细胞活动中,EMT是不是也会扮演一定的角色呢?
Robert Weinberg在他的“One Renegade Cell ”一书中提到,癌症的发生其实是属于一种不正常的组织器官生成的过程(aberrant organogenesis),癌症就像是个自给自足社会的缩影,就如同胚胎在发育的时候,按照着既定的时空规则获得自我供应生长讯号的能力、进行失调的细胞复制与增生(proliferation)、抑制细胞凋亡(anti-apoptosis)、进行血管新生(angiogenesis)、最后达成向外侵犯攻城掠地(invasion and metastasis),只是这些时空规则都不是根据正常细胞生长分化时所定下的(有点像是不同的意识型态)。EMT在最近这几年被提出也同样参与了癌症的发生与进展。