军事医科院毒物药物研究所“军科奥韦”研制纪实

　　

2005年10月，我国首例人感染高致病性禽流感病例惊现湖南，世界卫生组织提示世界各国储备防治用药，我国发改委向瑞士罗氏订购防控用药“达菲”，然而，罗氏反馈说要等到2008年才能够供货给中国。这意味着我国将面临长达3年无药可用的尴尬和险境，这不仅威胁到国人的健康，也令世界不安。

　　2006年6月12日，由军事医学科学院研制的抗高致病性人禽流感药物“军科奥韦”获得国家新药证书和生产批文，我国防治高致病性人禽流感药物实现本土化生产，正式进入国家战略储备。  

　　“军科奥韦”是怎样研制出来的？“军科奥韦”与闻名全球的“达菲”是什么关系？两种药物之间有何异同？军事医学科学院毒物药物研究所药物化学研究室副研究员、“军科奥韦”攻关课题组成员之一钟武博士告诉笔者，在高致病性人禽流感疫情紧迫的形势下，我国采取了“先仿再创”的策略，首先应对国家储备的战略需求。简单来说，“军科奥韦”是“达菲”的仿制品，但是在生产工艺和剂型等方面进行了创新，具有自主知识产权。  

　　高致病性人禽流感病例出现，党和国家领导人为此忧心如焚。军事医学科学院表示，在国家科技部和总后勤部的支持下，国家863计划专家李松研究员领导的课题组早在一年前就着手展开了相关研究，并且已经顺利“通关”，完成了目前被公认为防治高致病性人禽流感效果最好的药物———磷酸奥司他韦（商品名“达菲”）的生产中试，并已具备了工业化生产能力。  

　　2004年春季，H5N1型禽流感在亚洲许多地方流行，李松研究员以对国家、军队和人民高度负责的态度和科学家敏锐的洞察力，敏感地意识到禽流感的流行，极有可能给国家公共卫生安全带来严重威胁，将会严重影响和削弱军队作战能力。他及时提出研究大规模流行性感冒防治药的设想，并得到军事医学科学院和总后的大力支持和高度重视。  

　　在近一年的时间里，李松和课题攻关小组的研究人员完成了H5N1高致病性人禽流感防治药物的中试研究任务，并于2005年11月3日获得军队特需药品新药证书2个和军队特需药品生产批件。  

　　2005年11月17日上午，国务院总理温家宝等领导来到军事医学科学院视察，对该院科研人员为党和国家做出的贡献给予了充分肯定。  

　　科研人员牢记温总理的嘱托，心中装着人民的安危，投入了新一轮的研究。据悉，截至目前美国FDA只批准了四种抗流感病毒药物：金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那他韦和奥司他韦。后两种均为神经氨酸酶（流感病毒复制所需要的关键酶）抑制剂，是目前全球应对高致病性人禽流感的不二选择。其中扎那他韦的生物利用率很低（小于5％），仅能通过喷雾和滴鼻吸入的方式给药，7岁以下幼儿和部分老年病人难以接受，而奥司他韦对流感病毒N1神经氨酸酶的亲和力比对人的同类酶的亲和力大100万倍，而且可以口服，因此被认为是特异性最高的抗H5N1病毒药物。  

　　钟武说，在流行病暴发早期，防治药物的介入至关重要。世界卫生组织曾预测，禽流感人间暴发时，每早一天用药，将会减少500人死亡；同时能够为疫苗的研制赢得时间，赢得一天时间将意味着多生产500万人份的疫苗，所以世界各国都在紧急储备抗高致病性人禽流感药物。  

　　奥司他韦和扎那他韦在我国都申请了化合物专利保护，所以国内企业不能轻言仿制。2005年底，迫于国际社会的压力，瑞士罗氏终于“网开一面”，开始对他国进行生产许可授权。第一批提出授权申请的世界各国企业多达160家，其中中国有8家。军事医学科学院毒物药物研究所及其合作伙伴深圳东阳光实业发展有限公司下属宜昌长江药业在授权答辩中取得第一名。到目前为止，只有两个国家的3家企业拿到罗氏磷酸奥司他韦（达菲）的生产许可，分别是中国的上海医药集团、宜昌长江药业和印度Hetero制药公司。  

　　进口的“达菲”每一粒售价29.8元人民币，一个疗程需吃10粒。国家对其进行储备的代价也很高昂。因此有关专家指出，磷酸奥司他韦实现本土化生产的意义不仅在于填补了我国的防疫空白，而且可以降低我国药物防控高致病性人禽流感的成本。  

　　2004年春天，全球高致病性人禽流感防控形势严峻，军事医科院于2004年7月果断确定研发奥司他韦。  

　　初期，军事医学科学院的研制思路走现有的“叠氮”生产路线，但是“叠氮”路线在生产过程中有产生爆炸的安全隐患，还可能形成导致基因突变（致癌）的副产物。研制团队因此转而开发难度更大、药品质量和安全性更好的非叠氮工艺。经过3个月的反复实验，他们终于成功建立奥司他韦非叠氮生产工艺，使从莽草酸（八角茴香提取物）到奥司他韦的12步反应所需条件变得温和，使生产的安全性显著提高。他们还将其中的关键环节———环氧化物反应由6步省略为5步，降低了生产成本。为保证国产磷酸奥司他韦的质量，国家食品药品监督管理局新药审评中心提高了原料药和胶囊相应的标准（如原料药中有关物质的种类减少，限度提高；胶囊的溶出度要求比“达菲”更高）。“军科奥韦”由此成为全球首个被批准的非叠氮路线生产的磷酸奥司他韦。  

　　今年4月，在国家支持下，宜昌长江药业建立起更大规模的生产线，每年可以生产4吨“军科奥韦”原料药，一旦国家需要，预留生产线全部投产其产能将进一步增加，为防控我国可能暴发的禽流感疫情提供有力的保障。  

　　为表彰军事医学科学院毒物药物研究所药物化学研究室为研制“军科奥韦”做出的突出贡献，总后勤部近日为该室荣记集体一等功。

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