苏州大学脑瘤基础与应用研究喜结“九大硕果”

　　

苏州大学附属第二医院神经外科暨脑肿瘤研究室黄强教授与南京医科大学附属第一医院神经外科傅震教授等人，历时30余年联合完成的人脑胶质瘤基础与应用研究，在胶质瘤模型建立、化学治疗、杂交瘤单抗的研制和应用、基因工程单抗的研制和应用、胶质瘤细胞谱系分型与诱导分化、免疫治疗、加热治疗、胶质瘤相关异常基因检测、神经干细胞与胶质瘤干细胞研究等9大方面取得了丰硕创新性成果。

　　研究人员在胶质瘤模型建立方面，建立了我国第一个人脑胶质瘤体外细胞系——SHG-44，采用虹吸技术从SHG-44中克隆出分别代表高、中、低3种分化水平的细胞株(单细胞起源)，并成功将SHG-44接种于裸小鼠脑内和皮下，建立了生物学特征稳定的NHG-1模型。此外，还先后建立了9个人脑瘤裸小鼠模型；建立了SCID/HuPBL/SHG-44免疫嵌合模型，该模型具有T、B淋巴细胞双重缺陷的特点，可成为将人肿瘤细胞和人外周血单个核细胞移植后获得的共增殖模型，用于胶质瘤生物学和免疫学等多种研究。

　　在化疗研究方面，研究人员在国内首先利用人脑胶质瘤裸小鼠移植模型对市售9种抗癌药和开发中的10羟基癸烯酸（蜂皇浆的活性成分）、钢钻（植物药Ma-ppinthus  iodoieds  Hand.Mazz）、倒吊笔（植物药Wrightia  pubescens  R.Br.）和新的亚硝脲类化合物（CENUs）——SarCNU进行筛选，在国内首先提出了一个裸小鼠体内筛选流程。此外，在3H-TdR掺入测定人体肿瘤细胞增殖能的基础上，建立了临床患者个体化药敏裸小鼠体内快速测试的方法，该法可为临床用药提供参考。

　　在杂交瘤单抗研制与应用方面，研究人员在国内首次报告SZ38和SZ39能稳定分泌抗胶质瘤单抗，其中47KU和180KU的胶质瘤抗原为国际上首次发现的一种新的胶质瘤相关抗原，其为IgG2α亚类的膜糖蛋白，与星形细胞起源的胶质瘤具有特异性结合能力。通过SZ39免疫鼠得到的腹水单抗，具有效价高、制作方便等特点，用于放射性碘标记证明，其在荷胶质瘤裸小鼠体内具有亲肿瘤分布的特性，该单抗与阿霉素交联制成的免疫化疗药SZ39-ADR受到业内的高度关注；与35S结合制备出的免疫放疗药35S-SZ39，具有明显高效低毒的生物导向功效，对荷瘤鼠定性显像和治疗作用都非常显著。

　　在基因工程单抗的研制和应用方面，研究人员在国内首先对抗人脑胶质瘤SZ39单抗进行基因工程改造：克隆其重链和轻链可变区基因，制成了单链抗体-SZ39ScFv，并将其与人基因恒定区拼接，制成了人-鼠嵌合抗体-SZ39Fab/Hu；在国内首先应用基因工程抗胶质瘤单链抗体-SZ39ScFv与肿瘤坏死因子TNF拼接，构建SZ39ScFv/TNF，另与绿脓杆菌外毒素PE40拼接，构建SZ39ScFv/PE40，并在大肠杆菌中获得表达成功。

　　在胶质瘤细胞谱系分型与诱导分化研究方面，研究人员在国内率先对星形细胞瘤进行谱系分型，采用免疫组化法对60例人星形细胞瘤切片标本进行了A2B5、GFAP和GC抗原检测，根据实验结果发现星形细胞瘤可被明确分为I型和II型两种起源；从6种诱导分化剂中优选出环已亚甲基二乙酰胺（HMBA）和二甲基甲酰胺（DMF）对SHG-44细胞进行诱导分化，结果原来分化不良的该细胞趋于分化良好，此结果在国际上首先证实胶质瘤细胞可以人为地加以分化，并证实可用诱导分化的方法提高胶质瘤的疗效。

　　在免疫治疗方面，研究人员将抗CD3单抗与抗胶质瘤单抗用胃蛋白酶消化还原成Fab′，通过化学偶联将两种抗体的Fab′联在一起组成并制备出双功能抗体——SZ39Fab/CD3Fab，对体外培养的胶质瘤细胞具有明显的特异性杀伤作用；在国内最早采用榄香烯和高聚金葡素活化人外周血单个核细胞，分别在体外、单纯T细胞缺乏和T、B细胞联合缺乏的动物体内进行实验证实其具有显著的抗肿瘤作用。

　　在加热治疗肿瘤研究方面，研究人员证实了裸小鼠整体3H-TDR掺入法是研究对胶质瘤加温治疗疗效和热剂量学的有效方法；证明了在44℃、20分钟加温治疗对肿瘤细胞杀伤作用明显，对周围正常组织影响不明显。

　　在胶质瘤相关异常基因检测方面，研究结果提示胶质瘤端粒酶检测在胶质瘤诊断和预后判断方面有进一步研究价值；研究还发现，在胶质瘤标本中细胞周期素D1、p16和视网膜母细胞瘤蛋白（pRB）存在表达异常，其表达异常还与肿瘤的恶性程度相关。

　　在神经干细胞与胶质瘤干细胞研究方面，研究人员在国际上首先发现神经节细胞胶质瘤恶变过程中CDC2、GLT-1和MAPKK4表达量呈增加趋势，而在神经干细胞向胶质细胞分化过程中呈下降趋势，提示神经干细胞和胶质瘤细胞存在着共同的调控分化基因。

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