致癌基因终极对手：抑制肿瘤的细胞机制

　　

 

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当细胞内的保护机制失效之后，某些基因能引起肿瘤和癌症的发生。

这篇文章就是找到了这样的致癌基因的一个终极对手。

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生物通报道：来自德国Max-Planck生物化学研究所的科学家们与来自慕尼黑的Ludwig Maximilians大学（Ludwig Maximilians University）研究者们合作发现了一种激活和调节Bcl-3基因的机制，这来自于一种称为Cyld的基因，当Cyld缺失时可以引起无节制的细胞生长的细胞信号通路。更进一步，研究人员得到了关于Cyld基因缺失可能是肾脏、肝脏、子宫和结肠肿瘤的发病根源的证据。这一研究成果公布在5月19日的Cell杂志上。

细胞的生长、分离、分化是身体的最佳调节方法之一。哪怕是仅仅的一个细胞脱离了这些调节就会引起肿瘤。致癌基因就好像埋下的“定时炸弹”，可以引起癌症的发生。在健康的细胞中，它们的活性被肿瘤抑制基因所控制。但是在该研究发表之前，还没有在细胞内发现致癌基因Bcl-3（可以引起白血病和其它一些疾病）的“敌人”。Bcl-3通过自己的途径进入细胞核担当“转录因子”的作用。基因转录的开始是由这种蛋白质支持的。因此该过程对蛋白合成的过程中遗传信息的转录是必需的。

在基因转录的过程中，Bcl-3与其它一些因子共同起作用，通常是一些属于NF-κB家族的重要的转录因子。NF-κB家族的五个成员影响着一系列广泛的疾病过程，像感染和免疫反应，还有细胞生长等。该家族中具有代表性的成员—p50 和p52，首先它们自身被激活才能起始基因的转录。其中它们的一种重要激活机制就是与Bcl-3结合。到目前为止，我们知道了Bcl-3能与p50 或者p52共同作用，引起强烈的细胞生长和最终导致癌症。这种共同作用首先是Bcl-3需要进入存在DNA和NF-κB蛋白的细胞核。来自慕尼黑小组的领导Reinhard Fässler教授表示这种转录因子的作用由一种分子“门票”来辅助。

(以上显微镜图展示了三个皮肤细胞。每个皮肤细胞中的Cyld蛋白（绿色）位于细胞核(蓝色) 的周围阻止致癌基因Bcl-3进入细胞核。红色的部分是细胞骨架。图片来自Max Planck Institute of Biochemistry。)

大量的泛素分子能附着到蛋白序列上。这种特定的结合就相当于将蛋白标记上“垃圾蛋白”，需要机体将其清除。泛素分子另一种功能是起到一种转录信号的作用。它能够协调一些蛋白的转移，例如一些蛋白转移进细胞核。研究表明Bcl-3参与了该过程。不过Bcl-3仅仅在Cyld不阻碍的情况下起作用。Cyld蛋白首先是在患圆柱瘤（cylindromas）的病人中发现的。圆柱瘤是一些长在脸、脖子和头皮上的肿瘤。Cyld是一种去泛素化酶（deubiquitinase）——从其它蛋白中去除泛素的酶。“我们在研究显示Cyld蛋白在细胞核的周围聚集，” Fässler说“它们可以通过去除泛素附属物（ubiquitin appendages），截留Bcl-3并且阻止其进入细胞核。”这是第一个关于存在着调节和控制抑癌基因Bcl-3的特殊机制的证据。

慕尼黑的研究小组完美的重建了Cyld蛋白影响Bcl-3的实验。他们证实该过程的每一个步骤：从召集Cyld蛋白至细胞核膜到Bcl-3的泛素化，和Cyld蛋白逆转该过程。他们同时也详细地展示在没有Cyld蛋白的情况下，Bcl-3能够在细胞核内聚集，并且能引起由p50 和p52调节的细胞增殖。总的来说，Cyld就是作为一种人类和小鼠体内的抑癌基因起作用。在人体内，有证据显示Cyld基因的缺失能带来消极的后果，如引起一些良性的]圆柱瘤。研究者们同样也发现在其它的皮肤瘤细胞中仅能发现很少量甚至没有Cyld 。同样的情况也在肝癌、肾癌和子宫癌中发现。“Cyld在体内的每个细胞均有表达” Fässler说“我自己相信在Bcl-3致癌基因引起的肿瘤中，Cyld的去泛素化活性将起到抑制肿瘤的作用。”（生物通：亚历）