如何进行有效药物开发：细胞模型

　　

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细胞水平上的模型

利用Genomatica's SimPheny平台建立了酿酒酵母葡萄糖和乙醇代谢的E-YEAST模型。SimPheny平台能增强为综合“omics”数据提供“上下文”的生物系统的预言模型的开发。

GNS（Ithaca, NY-based Gene Network Sciences）利用微阵列和蛋白组学数据对癌细胞进行了了大量分子水平上的模拟。GNS从客户公司那里拿到药物的资料，然后整合这些数据进行模拟帮助客户确定该药物是否具有有害的副作用和怎样才能进一步优化使其更能针对特定靶标其作用。

未知基因靶标的功能也可以整合进模拟实验中，并且模型能根据客户提供的数据预言该药在体内的反应。“关键是我们能够利用生物系统产生的数据对其进行正确的模拟。”该公司的合创者Iya Khalil说。

Physiomics公司则利用稍微不同的方法。他们运用一个叫“SystemCells”的软件模型进行复杂的生物学网络模拟，每个模型代表通路上的一种成分：如酶、基因、启动子、细胞器或者细胞。结合SystemCells模型能让使用者建立一种真实研究候选药物的路径。

Physiomics公司的John Savin说，过去的一年里该公司建立一种模拟了正常哺乳动物细胞是怎样生长与分裂，和模拟这些细胞中癌细胞的发生的代表性方法。“我们可以展示我们怎样利用不同的药物组合来处理癌细胞的情况。”他说。
圣地亚哥的Genomatica公司的SimPheny平台已经用来开发用于生物加工和药物开发应用的细胞水平的新陈代谢模型。该公司的CEO Christophe Schilling把他们公司的方法比作运输网络模型。“通常在模型中的第一步就是试图指出哪些是“街道”和哪些是“马路”，总的说来就是确定细胞内所能发生的所有反应。”他解释说。该公司主要收集功能基因组和一些生物和病原体的实验数据。
Genomatica公司的合创者，圣地亚哥大学的Bernhard Palsson说，代谢和转录调控模型已经出现了数十年了。Genomatica公司是第一个建立基因组规模上的模型的公司。并且他补充说，该基因组规模上的模型是第一个能准确预言整个细胞行为的模型。利如,马萨诸塞大学阿默斯特分校的微生学学家Derek Lovley与Genomatica公司合作开发了嗜极生物Geobacter sulfurreducens的模型。Lovley说该模型可以帮助他预言不同环境下可能的生理状态和潜在的基因型。

逼近真实细胞

一些研究协会以一种自下而上的方式开发逼近整个细胞水平的模型，减少细胞加工过程使其符合方程，并且在获得更多的蛋白质组学，代谢组学和基因组学知识的情况下增加复杂性。他们的目的是建立可以用于推进实验设计和检测药物潜在功效的模型。康涅狄格大学健康中心的科学家们开发了Virtual Cell (VCell)， 一种可以增强细胞生物学家在实验数据和基础上建立模型推出假设和做出预言的计算架构。预言可以通过实验来验证，假如需要可以调整一下模型的参数。

Vcell实际上不是一种细胞模型，而是一种利用数学分析实验结果从而建立能够预言新实验结果的模型的手段，VCell开发者Les Loew说，“这是一种真正用于在没有计算机的情况下，处理各个细胞复杂的生物加工过程。”他补充说。
另一些研究机构尝试模拟整个细胞。CyberCell计划是以阿尔伯塔大学大学生物分子设计研究院为基础建立的，目标是模拟一种活体细菌Escherichia coli。该计划的领导者Gordon Broderick解释说不同于其他利用基于方程（equation-based）的模型和假设出现一连串代谢物情况下的计划，CyberCell主要依靠高清晰度、基于粒子基础的模拟。
 
利用Virtual Cel软件环境模拟的神经细胞中的钙离子动力学数据。
“我们事实上追踪细胞内每个生物分子的位置、活性和移动速度，让计算机进行这一切的工作，然后通过统计数据就可以告诉我们结果是什么。” CyberCell执行总监 Michael Ellison说。尽管这要占用相当多的计算力自下而上建立像这样的细胞模型。Ellison乐观的认为整合了核心的代谢过程的简单化细胞模型能在五年内开发成功；Broderick说，更复杂的模型可能需要两倍的时间。

日本庆应义塾大学高级生物科学研究院的Masaru Tomita领导的E-Cell计划于1996年开始，主要是设计由Mycoplasma genitalium基因组中127个基因构成的假想的能自我生存的细胞。E-Cell开发者利用公开的参数和动态方程模拟人类红血球。Tomita说下一步工作是利用代谢体学（metabolomic）分析方法和功能基因组数据结合生物信息学算法模拟大肠杆菌的整个代谢途径。

从上而下工作

一些研究者们利用一种不同的方法研究细胞模型。利用具有启发性的信息限制细胞的复杂性使得模拟易于处理。“系统生物学中的自下而上的方法试图仅仅利用不同的方程来模拟细胞的全部组成部分和生理过程是不现实的。”
“自上而下和自下而上的方法主要区别是它们产生的数据提取水平和假设类型不一样。” 阿尔伯塔大学的Gordon Broderick解释说。

一种共同语言

在细胞模型实用性逐渐成长的下，我们忽略了一个因素：这些模型在广泛用户中的应用。西雅图系统生物学研究院的Hamid Bolouri解释说，一篇典型的关于模拟的文章包含一批复杂的数据、公式和一些来自公开数据的资料。所有这些包含在定做的软件包中。但这是十分难懂并且很难在其他问题上应用这些模型。1999年，Bolour发动了开发一种共通的模型语言，叫做系统生物学标记语言（Systems Biology Markup Language）。目前为止３０－４０个开发计划遵循这个标准。（生物通：亚历）