Cell封面：重要药物靶标因子药理学图谱

　　

生物通报道：磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3-Ks）家族是一种重要的已发现的药物靶标组，但是PI3-K异构体（isoforms）所扮演的特殊作用至今科学家们知之甚少，来自霍德华休斯医学院细胞与分子药理学系（Department of Cellular and Molecular Pharmacology, Howard Hughes Medical Institute）的研究人员从药理学角度整合检测PI3-K家族，获得了一张PI3-K抑制剂的不同组类图谱，并且从生化的角度列举了这些抑制剂的目标筛选性，为相关药理学以及药物筛选体提供了重要资料。这一研究成果发表在5月19日Cell杂志封面。

（Cell封面图片：题目为A Chemical Map of The PI3-K Family的文章图片，其中红色为PI3-K抑制剂PIK-39，绿色为PI3-K)

PI3-Ks普遍存在于体内各类细胞中，属于酯类激酶，能磷酸化与膜相关的磷脂酸肌醇家族，它可以募集和激活下游的靶物质而启动一系列信号联级反应，在细胞的有丝分裂发生、细胞存活、分化和激活、细胞骨架的构型与重塑以及囊胞的运输起着重要的作用。据其结构、特异底物和不同调节功能，PI3Ks可分为三大类。I类：由P110催化亚基和调配亚基（regulatory adapter subunit）：P50、P55、P85、P101构成的异二聚体，其中P110又有四种亚型分别为：P110α、P110β、P110γ和P110δ。；II类：与I类有45－50％同源，也有氨基末端区域和同源的C2结构域，可调节钙/磷结合；III类PI3Ks是由典型的锚定在VPS34基因的酵母菌蛋白，并且只能磷酸化PtdIns生成PtdIns(3)P，后者被认为可以调节囊胞的运输。

HHMI的Zachary A. Knight等人通过对P110γ上绑定的三种抑制剂的结晶结构发现了一个筛选复合物单独结合的结构上多变的区域，这种化学array的方法进而被用于确认胰岛素信号传导过程中的PI3-K异构体，通过由此得到的图谱研究人员发现P110α是在细胞中的第一级胰岛素响应的PI3-K，而P110β并不是必要的，但是P110α活性的限定显型域值（phenotypic threshold），因此可以认为P110α阻碍了体内胰岛素治疗的急性效应（acute effects），而P110β抑制剂则没有作用，这个结果说明利用蛋白家族抑制剂阵列分析可以解释阐述系统药物目标验证（systematic target validation）。（生物通记者：张迪）

原文：

Cell, Vol 125, 733-747, 19 May 2006
A Pharmacological Map of the PI3-K Family Defines a Role for p110α in Insulin Signaling
[Abstract]