看细胞如何利用p53驯服基因突变

　　

生物通报道：几乎所有人都以及知道DNA出错即突变是不好的，因为细胞DNA中的突变越多，发生癌症的危险就越高。但是就近几年的研究已经清楚地表明产生突变的这些细胞过程如果以相对较低的频率产生突变，事实上是能够保护我们不得癌症的。那么，身体是如何去控制这些过程，从而确保它们不会失控进而增加癌症风险的呢？

现在，来自Weozmann Institute of Science的Zvi Liveh等人就这个问题给出了初步的答案。研究的新成功公布在新一期的Melecular Cell杂志上。他们发现了一种控制突变增加的新机制，该系统包括了p53和p21蛋白。

DNA复制的机器是一个叫做DNA聚合酶的酶家族。DNA聚合酶沿着DNA双链中的其中一条链运动、阅读每个遗传物质和进行复制，从而形成在细胞分裂过程中能传递给子代细胞的新DNA。这种酶对自己的精确度要求很高，如果DNA链因射线或有害物质而被损伤，它会停止下来，不在继续复制。这种中断会导致细胞的死亡。但是不是所有的DNA损伤都是生死攸关的。为了避免细胞的大量死亡，细胞中衍生出了第二种DNA聚合酶——它比较粗心并且在复制遇到障碍时临时启用。这种所谓的错误倾向修复（error-prone repair），使细胞有较高的突变率。

身体最小化这种突变率的解决方案就是所拥有多种 “粗心大意”的酶。这似乎看起来很矛盾，按理来说粗心的酶越多意味着突变越多。但事实上，每种粗心的酶都只负责特定类型的DNA损伤修复。这种专一能够维持突变水平以及癌症风险水平。多种特异性酶的存在意味着细胞必须对该系统进行精确的调节，否则粗心酶的复制可能失控并导致突变的病态增加。

Livneh教授和他的研究组最近发现了一种能够预防这种突变增加的一种安全机制。这种机制使正确的酶在正确的时间开工，并且是在需要它们时才启用。这个系统的重要组成是p53蛋白和p21蛋白。P53在若干年前被Science评为“年度分子”，它在控制细胞癌变过程中起到核心作用。在这个系统中，p53蛋白充当监督者，来驯服这些粗心的酶并对它们进行仔细的检查。

这项新的研究表明如果p53或它的亲戚p21蛋白功能受损，那么这些粗心大意的酶会超速运转，从而导致出现更多的突变。

这个机制体系与将DNA复制酶固定在DNA链上的“分子夹”协同工作。当聚合酶遇到了DNA损伤时，一种叫做泛素（ubiquitin）的小分子连接到这个夹子上。泛素促使粗心的DNA聚合酶替代分子加入到这个夹子中。当警觉到这种损伤时，p53就会出马并导致p21的制造。接着，p21充当一种便利因子，帮助在适当的位置固定泛素分子并清除掉DNA聚合酶以使它的替代分子能够工作。因此，这两种蛋白质帮助身体细胞维持一种关键的平衡，从而使它们在保持一定的突变率的情况下进行分裂和增殖，进而将癌症风险最小化。（生物通记者杨遥）