美国：解开单细胞生物体进化之迷的钥匙

　　

据纽约时报网站2006年4月25日报道，30亿年前，地球上的生物都是以如细菌和藻类等单细胞有机体的形式存在。直到6亿年前，如动物和植物等多细胞有机体才开始慢慢进化形成自己的一套生存机制。

　　这套进化机制的关键在于，组成有机体的细胞有了各种不同的特征，这也使得它们可以在将来的进一步进化中扮演不同的角色。所以即使每一个细胞都带有相同的基因组，每种类型的细胞只被允许使用基因组中的某一些基因，而其他的一些基因则被永远拒绝使用。以人体为例，人有至少260种不同类型的细胞，每种细胞对于不同的组织或器官来说都是特定的，因此我们推测每种类型的细胞中的基因只有一小部分是活跃的，但在整个人体基因组中，我们有22500个基因。

　　这套进化机制如何赋予所有的细胞各种不同的特征，以至动物的出现仍然是个重要的不解之谜。当那些多用途的早期胚胎细胞被引导去完成它们不同的使命时，多细胞有机体动物在生命形式的早期出现了。位于美国马萨诸塞州波士顿剑桥的布劳德和怀特黑德研究所（Broad and Whitehead Institutes）的生物学家们目前已经对这个过程进行了深入的研究，发现了一个重要的特征――细胞的命运是如何决定的，但科学家仍有许多问题尚待解决。

　　这些生物学家们发现了一个惊人的染色质新特征，一种特殊的蛋白质分子负责保护和控制DNA大分子处于每一个染色体的中心。这一特征解释了胚细胞是如何保持一种平衡的状态，使得基因组中的许多发育被阻止，因此当细胞被分配任务时，每一个胚细胞随时准备向某一方面进化发育。

　　这些发育中，指导细胞形成神经细胞或肝细胞，都是由主控调节基因引起的。这些调节基因能够重塑一个细胞的整个形态及功能，因为它们控制着许多下一级的基因。它们通过产生一种被称为转录因子的蛋白质来进行调节，这些转录因子附在DNA的特定位置并控制那些较低级的目标基因的活性。

　　生物学家们研究细胞特征的兴趣中还存在一个疑问，就是什么物质在控制这些主控调节基因。这一问题的答案很早之前就落在了染色质上，染色质决定哪些基因可以接近细胞，哪些需要被拒绝。染色质主要由数百万个微小的蛋白质“线轴”缠绕组成，DNA链缠绕其上。

　　这些蛋白质线轴不仅仅缠绕在一起，而且它们可以锁住DNA分子使得其无法接近，或者它们可以松开一些，使得DNA链接近转录因子，基因复制并产生其指定的蛋白质。根据我们已有的知识向前追溯，生物学家们花费了很多努力试图探询这些蛋白质线轴的状态是如何决定的。生物学家们此前就知道存在着蛋白质联合体——一种十分复杂的细胞组织，这种蛋白质联合体在染色体附近移动并对在这些线轴的不同位置标记化学标签。

　　一种被称为polycomb的蛋白质联合体（这一名称来源于解剖学，在果蝇体内第一次发现）在被称为K27的位置对线轴进行了标记。这是一个信号，让另一个组蛋白质来对DNA分子进行缠绕，使得其无法接近。另一种复合体在K4位置进行了标记，这个信号正好相反，可以使得缠绕DNA的蛋白质线轴松开。人体成熟细胞的染色体被认为有着长长的K27标签线轴，在这里基因是被禁止进入的，而其他区域的线轴有着K4标签，可以活跃某些特定的基因。

　　布劳德和怀特黑德研究所利用了这一技术，这使得研究人员能对染色体带有K27或K4标签有个更直观的了解。出于想知道这一过程如何决定细胞的命运的兴趣，研究人员决定绘制出胚细胞中的这些标签。

　　在最近一期的《细胞》期刊上，由布拉德利－E.－伯恩斯坦和埃里克－S.－兰德带领的研究小组报告了他们观察到染色质覆盖在某一区域，这一区域正是主宰调节基因的所在地的情况。生物学家称这一被染色质标记的延伸部分为二价染色体域（bivalent domain，一方面可以抑制参与体细胞激活路径的转录因子的表达，另一方面在干细胞晚期开始要分化的时候又可以促进干细胞分化），这些区域刚开始十分令人迷惑，但对于胚细胞的作用来说却意义非凡。每个细胞随着时间的推移都要避免完成某个特殊的使命，所以其主控调节基因必须被蛋白质线轴紧紧缠绕来保护它们的DNA，但是一旦其命运被决定了，这个细胞又必须随时准备激活其中的一种主控调节基因。

　　布劳德研究小组在几种不同的成熟细胞中观察了其主控调节基因的染色质状态。他们发现，其中的二价染色体域被分解，而且其中大部分只带有一种蛋白质标签，即K27，也就是说，那里的主控基因被永久的抑制了。但在每一种成熟细胞中，有一个或多个的二价染色体域转变成了只带K4标签，在其中某些基因十分活跃。

　　伯恩斯坦博士说：“我们认为这些二价染色体域能够维持胚细胞的平衡。这十分特殊，我们在其他细胞中从没有发现类似情形。”伯恩斯坦博士的研究小组对老鼠细胞进行了研究，其发现在人体胚胎干细胞中进一步得到了确认。人体胚胎干细胞的研究是由怀特黑德研究所的李同因和理查德－杨进行的。

　　李、杨和他们的同事们并没有直接开始对二价染色体域进行研究，而是从能产生K27标签的polycomb复合体的研究开始的。通过对人体胚胎干细胞的研究，李－杨小组绘制出了polycomb复合体的一个组成部分依附到了染色质的哪一个位置。

　　他们发现这些polycomb复合体挑选了200个位置，这些位置的许多地方正是主控调节基因所处的位置。研究小组指出，在老鼠和人体身上，如同在果蝇身上一样，这些相同的古老机制都被用来决定细胞的命运。来自华盛顿卡内基学院的胚胎发育专家艾伦－斯普拉德林谈到上述两个小组的研究时说：“这是项十分有意义的工作，并因为其十分基础，会引起广泛的兴趣。”

　　这些新发现同时也提出了一个问题，胚胎干细胞如何知道在染色体中二价染色体域的哪个位置需要被标识。伯恩斯坦博士和兰德博士相信，这一问题的答案留在DNA结构的内部。二价染色体转化机制发生在染色体上DNA序列高度保存的区域，这意味着在其他大量不同的物种上也可以发现相同的序列。由于DNA经常发生变异，一个高度保存的序列是一个明确的信号，DNA扮演着十分重要的角色。这些特殊的序列，虽然不包含基因，但一定有其他的理由才保存下来。

　　这些高度保存下来的非基因序列去年首次在狗的基因组中被发现。当时为了解决这些区域的作用的时候，布劳德小组偶然发现了二价染色体域。虽然只有半数的这些高度保存的区域含有主控调节基因，但是在DNA结构中的某种物质提供了信号，告诉这些细胞在何处建立二价染色体转化域。这对于发现细胞的不同作用方面走出了重要的一步。

　　杨博士说：“我们不知道什么触发了这种不同的产生，这是我们下一步努力的方向，但我想我们有需要观察的基因。”杨博士的小组目前正研究胚胎干细胞的另外一个方面，这一领域可以引出为二价染色体域的新发现。研究小组对三个基因oct4, sox2和nanog进行了研究，这三个基因据知在细胞中十分活跃，并被认为是研究胚胎细胞状态的标志。

　　杨博士去年发现这些基因可制造出转录因子，并在彼此的控制位置起作用，通过形成一个线路来控制主控调节基因，现在他发现，这些转录因子附在许多由polycomb复合体制造出来的二价染色体域上。虽然目前还不清楚整个系统是如何工作的，但看起来似乎染色质线轴大体通过对较低水平的转录因子的控制来决定哪些基因是可进入的，这些可接近的基因实际上是被激活了。

　　由于人体和其他细胞可以扮演那么多角色，生物学家们长久以来表示十分惊讶，一个细胞的情况要如何来界定，但这一新的发现似乎给我们提供了界定的方法。斯普拉德林博士说：“这是我们所能采取的最基础的研究。当我们说道细胞状态时我们还不是很了解其中的意思，根据分子生物学的观点，这还没有被很好的解释。”但一个关于细胞状态的工作原理定义似乎就在身边。兰德博士根据细胞的染色质状态和转录因子可以附到可用的基因上作出了以上回答。

　　毕竟，对于是什么决定了不同细胞种类的特性对于动物的出现来说将是十分重要的。兰德博士说：“我们对于这一重要的谜底的研究才刚刚开始。”（雅龙）