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Nature封面文章:针对CRP的未来新药物
【字体: 大 中 小 】 时间:2006年04月29日 来源:生物通
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生物通报道:C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是炎症和感染等症状的一个临床标记,来自英国伦敦大学学院(University College London)医学院的研究人员针对CRP设计了一种专门抑制性的小分子:1,6-双磷酸胆碱-己烷 (1,6-bis(phosphocholine)-hexane),并证明了这种小分子抑制剂可以消除注射人类CRP后引起心脏功能紊乱的现象,因此是治疗心肌梗塞急症等疾病的一种颇具希望的心脏保护药物。这一研究成果公布在4月27日出版的Nature杂志封面。
(图片说明:小分子抑制剂5个分子面对面排列,结合两个五聚CRP分子)
在发达国家心脏病(heart attacks)和中风(strokes)是最常见的两种致死疾病,这些疾病的一个重要特征就是CRP反应蛋白与受损细胞结合,引起其补体(补体是存在于正常人新鲜血清中的一组不耐热、具有酶活性的、比较复杂的血清蛋白,生物通注)介导的炎症,这些炎症会引起组织的缺血坏死加剧。大面积的梗塞(infarct)使得直接的发病率和死亡率升高,并且在患急症的生还者中,更大面积的非功能性创伤可逆的长期影响着诊断预后(prognosis)。因此研究人员认为CRP是以保护心脏为目的的药物的一个可能的作用目标。
Mark B. Pepys等人在之前研究已经证明在鼠冠状动脉和脑动脉结扎实验中,CRP这一经典的急症蛋白与暴露在受损组织上的配体结合,随后激活补体分别增加了心肌和脑组织梗塞的面积。小鼠的CRP不能激活小鼠的补体,而人类CRP能激活小鼠和人的补体。因此在小鼠中注入人类的CRP进行实验,对研究内源性人类CRP来说一种十分好的模型。
在此基础上研究人员设计了1,6-双磷酸胆碱-己烷 (1,6-bis(phosphocholine)-hexane),用以作为一种CRP的小分子抑制剂。五个回文化合物可以被两个CRP五聚体分子束缚,与CRP B面的补体结合位点交联,并使之封闭,从而阻止了CRP的功能。在小鼠实验中,证明1,6-双磷酸胆碱-己烷可以防止患心肌梗塞急症中梗死组织的面积的增加,并且能消除注射人类CRP后引起心脏功能紊乱的现象。因此,CRP的抑制型治疗方法是心肌梗塞急症中一种颇具希望的心脏保护方法,同时也能为中风病提供一种神经保护功能。而且这种小分子抑制剂CRP还可以用于更多的方面,比如其它炎症反应,由于CRP引起的组织受损等。
(生物通:张迪)
原文:
Nature 440, 1217-1221 (27 April 2006)
Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease
[Abstract]
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