研究人员发明加速药物发现的新技术

　　

生物通报道：美国Fox Chase癌症中心的研究人员发明了一种能够加速化学遗传学中药物靶标发现过程的新技术。这项研究成为4月的Chemistry & Biology杂志的封面故事。Fox Chase的研究人员Jeffrey R. Peterson博士和同事在论文中详细描述了一种在高通量筛选（HTS）实验中快速发现小分子抑制剂的靶标蛋白的新方法。这项研究为解决药物研发领域遇到的一个常见困难提供了一种重要的解决方案。

高通量筛选使研究人员能够一次能够检测数千小的类药物分子，以挑选出具有特殊生物活性的分子。在复杂的系统中筛选有潜力的药物化合物有别于传统的药物发现方法。通过以许多小分子着手并筛选一种特定的生物功能，研究人员能够迅速确定出药物候选。一旦研究人员找到了一种抑制剂或一种有潜力的药物，他们需要通过确定抑制剂影响的蛋白质来知道这种药物如何工作。但是，要如何才能确定出它的靶标蛋白呢？这个问题是困扰药物研发人员的一个很大的难点。

通常，研究人员用于找出蛋白质靶标的方法只是在某种情况下有效。例如，如果一种抑制剂能够与它的靶标结合，那么研究人员就能够利用这个特点从细胞提取物中抽出抑制剂和它的靶标蛋白。但是许多分子与它的靶标是一种很微弱的结合状态。

研究人员从传统的遗传学那里获得了解决这个问题的灵感。在传统的遗传学中，一种叫做遗传抑制筛选的技术常被用于确定能导致造成特定生物学影响的未知基因。Peterson和同事利用这种方法创造出了一种叫做生物化学抑制（biochemical suppression）的技术。研究组检测了一批单独的细胞提取蛋白来观察它们是否能增加一种被抑制的蛋白质，并因此恢复了机动蛋白纤维的装配。

当一批蛋白恢复了机动蛋白纤维活性时，这批蛋白就被分离成更小的一组，直至最终能够确定出两个可能的蛋白质复合体，Cdc42/RhGD1和Arp2/3。在试管中，pri11不能直接抑制Arp2/3，但是它能抑制Cdc42/RhoGD1。这意味着Arp2/3在机动蛋白装配途径中Cdc42/RhoGD1的下游起作用。这个实例显示了这种生物化学抑制方法在发现同一个生物途径中其他蛋白质上的优势。

生物化学抑制还能使研究人员确定出由不止一个蛋白质构成的靶标。这些优势使得这种技术成为确定一个复杂生物学系统（如癌症细胞扩散）多种成分的强大方法。（生物通记者杨遥）