Science：破解GPCR的反应中心

　　

生物通报道：发表在2006年4月21日的Science杂志上的一篇文章表明，研究人员找到了一种能够改变60％的现有药物作用效果的方法，在一些情况下能使这些已有药物的疗效增加若干倍。这一发现有可能改善包括心脏病、癌症、糖尿病、易于和关节炎在内的常见疾病的治疗。这篇文章描述了一种能操纵人类细胞中最重要的信号机制的新方法，这个信号途径就是G蛋白偶联受体（GPCRs）。

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一旦获得了自由，G蛋白本身可以分解成一个α亚基和一个紧密配对的gamma-beta亚基。G蛋白亚基能有效将细胞外部刺激GPCR的配基发送的生物信息传递到细胞内。游离的G蛋白gamma-beta验机能够启动关键的酶，如磷脂酶C和磷酸肌醇3激酶。在白细胞中，beta-gamma亚单元与磷酸肌醇3激酶结合，并发送一种细胞移动并攻击入侵病毒所需的信号。

目前许多最畅销的药物的工作原理都是通过与G蛋白偶联跨膜受体来起作用的。一种成功的药物将能够关闭或者放大GPCR功能的药物。Smrcka博士的研究组试图设计出能够干扰与现有药物相同的这个途径过程（即当致病信号由配基传递到GPCR，再到G蛋白亚基，最后到细胞内酶的过程）的稍后部分的药物。

医疗中心的研究人员从1994年起就对G蛋白进行了研究，这是因为它们控制着细胞中的多种蛋白质。早期的实验揭示出，在beta-gamma亚基上存在一个特定的位点，这个位点是亚基与酶发生反应的灵活的热点反应中心。之前的研究还描绘了G蛋白的表面，但医药中心的研究却是首次证实它包含一个热点的多靶标结合位点。这种热点可能成为任何试图操控G蛋白亚基以战胜疾病的新靶标。

在新的研究中，研究人员首先破译了这个热点的结构，接着它们利用一种软件来筛选可能药物分子数据库，以找出那些能够适合并与之紧密结合到该热点的特定部位的分子。研究人员利用这些药物候选使该热点行为发生精确变化。任何新药都需要能够抑制这个热点的特定功能，而不影响其他功能。新药物还必须足够小，并因此能够穿越细胞膜并在细胞内起作用。

Smrcka的研究组进行了一个计算机模拟实验，以分析现有药物候选分子数据库中已知结构的分子是否能与这个热点结合，并将其分类。大体上来说，紧密结合意味着一个药物候选能够与它的靶标结合足够长的时间以达到预期效果。通过筛选，研究人员发现一种叫做M119的分子具有这个热点具有足够高的亲和性，并被选中作为一种先导化合物进行进一步的研究。在一种标准药物发现技术中，研究人员收集了若干与先到化合物类似的化合物，并分析先导化合物任何微小的变化是否会显著影响药物的效果。

研究人员分析了两种化合物M119和M201，它们都能与这种热点进行最高效的结合。此外，研究人员还在白细胞中进行了实验。在白细胞中，游离的G蛋白gamma-beta亚基会激活那些使细胞追踪感染位点的酶。他们发现用M119对白细胞进行前处理能够降低那些促进炎性反应的酶的活性。另外，他们还证实M119能够抑制磷脂酶的活性。（生物通记者杨遥）