抗癌导弹:单克隆抗体

　　

单克隆抗体可以对癌细胞进行选择性“杀灭”，因此在肿瘤防治领域应用前景非常广阔。

　　曾经担任中国驻古巴大使的王成家一年前感觉身体不太舒服，背部和腰部常常疼痛， 经过医院诊断，王大使的淋巴组织发现了肿瘤，医院建议他接受放疗。几个月之前，王大使开始通过静脉注射一种叫做“泰欣生”的癌症治疗药品，两个疗程之后，王大使发现，背部的疼痛感明显减轻，生活质量也提高了。

　　“泰欣生”全称“重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体”，是一种生物类新药，可以用来治疗头颈部肿瘤、肺癌、食管癌、结直肠癌等上皮源性肿瘤，在临床试验中，联合放疗可以将鼻咽癌患者的完全缓解率提高30%以上，大大延长患者的生存时间。

　　“单克隆抗体”是目前国际生物制药领域比较推崇的一种生物技术。它通过激活和加强人体自身免疫系统来抵御病毒细胞的入侵，可以治疗各种疾病，比如自身免疫性疾病、心血管病、传染病、癌症和炎症。根据Pharmaceutical Business公司的研究报告显示，单克隆抗体市场的规模将从2004年的103亿美元上升至2010年的303亿美元。

　　在肿瘤防治领域，由于可以有效延长癌症患者的生存时间，单克隆抗体类药物的市场前景非常广阔。目前基因泰克公司占据全球单抗市场近一半的份额，2005年它旗下用于治疗各类癌症的单抗阿瓦斯丁(Avastin)销售收入增长141%，而用于治疗乳腺癌的赫塞汀(Herceptin)收入增长48%，但它的领导地位面临众多对手的威胁。

　　目前全球从事人源化单克隆抗体开发的企业有260家左右，研究中的产品达700多个，其中进入临床阶段的约100个，估计占研制中的生物技术药物的25%。就在不久前上海中信国健药业有限公司用于治疗关节炎和银屑病的单抗“益赛普”——“注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白”刚刚拿到新药认证，而由百泰生物药业有限公司生产的“泰欣生”在今年9月份就将大规模在国内上市。在这个与死神角力的市场，开始有了中国企业的身影。

　　百泰的神秘房间

　　在百泰生物位于北京亦庄开发区的生产车间里有一个“神秘”房间。从外表看，这个房间毫不起眼，除了一扇厚厚的钢板门，几乎看不出有什么特别。不过在百泰只有3个人——总经理、生产总监、质量总监知道这扇钢板门后面到底是什么样子。而且打开这扇大门需要的2把钥匙分别保存在两个人手中，要想开门，必须有两个人同时在场。

　　这种只有在007电影中才能看到的情节，就发生在这样一间面积不足10平方米的小屋里，因为这里存放着百泰生物最有价值的财产——细胞，这些细胞就像“种子”，百泰的所有产品都来自于这些携带着抗体的细胞。

　　“单克隆抗体”也被称作“生物导弹”，运用单克隆抗体来治疗癌症，就是运用人工培养的单克隆抗体来加强人体自身免疫系统的机能。它其实是一种蛋白质，这种特殊的蛋白质与病原分子之间存在唯一的对应关系，比如“泰欣生”就是通过识别肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体(EGFR)，与其进行结合，阻断信号传递过程，从而阻止癌细胞的生长和扩散，达到治疗效果。

　　单克隆抗体在癌症治疗方面最突出的优点是选择性“杀灭”，就是只对癌细胞起作用而对正常体细胞几乎没有伤害，在有效地抑制癌细胞的增长和扩散的同时，大幅度降低毒副作用，因此在肿瘤防治领域应用前景非常广阔。

　　单克隆抗体可以通过模仿人体自身的免疫反应，利用现代生物工程技术在体外进行培养。目前“单克隆抗体”药物主要通过大规模动物细胞培养工艺进行生产，在实现工业化生产之前，首先需要构造能够“表达”抗体的细胞，百泰的“细胞库”中存放的就是这些可以作为“种子”进行繁殖的、可以“表达”抗体的细胞。

　　细胞重构主要依靠基因重组技术。一般来说，这个过程首先需要将抗体接种到小鼠体内，在小鼠中形成产生抗体的细胞，提取这些细胞中的DNA，克隆出能够“表达”抗体的基因片断，再通过基因技术，将这个基因片断克隆到能够“表达”人抗体的基因骨架上，再将这个基因片断放入“表达”细胞中，就可以得到带有抗体的细胞。

　　过去单克隆抗体主要来源是小鼠细胞，随着基因技术的发展，目前大部分单克隆抗体已经实现了“人源化”，就是将带有抗体的小鼠细胞，改造成与人类相似的细胞。目前泰欣生的人源化率达到95%，美国ImClone公司的抗癌新药Erbitux也是以EGFR为靶位的治疗药物，但泰欣生人源化程度更高。对于患者来说，人源化程度越高，人体对抗体的排异性越小，副作用也越小，可以用于长期治疗。

　　从理论上讲，拥有能够表达抗体的细胞就可以根据细胞繁殖的原理提取最终的单抗类药品，但实际上这种大规模动物细胞培养的工艺正是生物制药企业需要解决的技术难点，这一问题在国内的生物制药领域尤其突出。这类工艺在欧美属于严禁出口的技术，长期以来对我国实行封锁。

　　百泰的合作方是古巴分子免疫中心，用于大规模动物培养的“种子细胞”也来自古巴。为什么是古巴？百泰的总经理白先宏经常回答这个问题。“中国最早的干扰素就是从古巴引进的，古巴曾经开发出世界第一个流脑疫苗，其实在生物技术领域古巴非常有实力。”就是在古巴专家的支持下，百泰迈过了大规模动物细胞培养这道门槛。

　　一克千金

　　自从2001年成立，百泰生物的研发工作主要放在“大规模动物细胞培养的工艺设计”上。大规模动物细胞培养工艺叫做“罐流”，就是让已经可以表达抗体的细胞通过不断繁殖，在繁殖的过程中，将抗体分泌到培养罐中的发酵液中，然后发酵液进行纯化，得到用于治疗的抗体。在细胞培养过程中，最难控制的就是细胞的生存环境。

　　动物细胞没有细胞壁，很容易受外界环境影响，为了能够让细胞得到繁殖所需要的各种条件，培养罐必须以一定的速率搅拌。在这个过程中，还需要为细胞繁殖创造一个合适的环境，包括温度、湿度、氧气量、酸碱度。什么阶段需要添加什么样的营养成分，怎样添加，数量多少，这些都是“罐流”工艺必须解决的问题。

　　细胞培养的周期也比较长。一般细胞每繁殖一代需要一天时间，在生产线上，最初都是从几克细胞开始繁殖，一步步增加培养罐的容量。目前百泰生物建成的全自动大规模哺乳动物细胞培养生产线，最大的培养罐容积为750升，一个生产周期大约需要1个月左右，可以生产抗体约200克，预计今年的产量大约在2公斤。

　　由于细胞培养的难度比较大，而疗效比较显著，目前单克隆抗体类药物的售价都比较高。比如赫塞汀每支价格为2.58万元左右，6支一个疗程，价格大约在人民币15.4万元。而基因泰克另一个治疗淋巴瘤的单克隆抗体药物美罗华(Rituxan)，400mg/支的价格为2.1万元左右。相比之下，“泰欣生”每支定价在人民币3000元，患者完成一个疗程需要16支，价格在人民币4.8万元，与国外同类产品相比，“泰欣生”的价格仅仅是其1/3。虽然生命无价，但如果能用更低的花费挽救一个生命，这样的结果不是更好吗？