4月《自然》子刊精彩选读

　　

生物通综合：

4月《自然-方法学》

微流体装置为蛋白结晶专家排忧解难 

一种新型蛋白结晶微流体装置，使得用户能用动力学特征筛选来替代以前的化学条件筛选，以便能获得发生原位衍射的高质量结晶。 

长久以来，蛋白质结晶与其说是一门科学，倒不如说更像是一门艺术。何种条件下它会形成一个大型的高质量结晶？要做这样的精确预测几乎是不可能的，因此，结晶专家们通常会根据他们的经验，对几千种不同的条件进行筛选。“由于射线技术和计算水平的提高，我们已经非常擅长采集数据和解析晶体结构了，然而，在实际中要获得理想的结晶仍然很困难，”来自加拿大不列颠哥伦比亚大学的Carl Hansen教授这样评价。 

Hansen曾是斯坦福大学Stephen Quake领导的研究小组的成员，在开发蛋白结晶专家所需要的微流体方法这一领域无疑是一名领导者。Quake的研究小组目前已经能非常成功地使得筛选过程变为小型化和自动化，大幅度地减少了所需蛋白质的数量，同时也允许更多的筛选条件得以平行进行检测。那些不得不使用大型结构管道的公司，比如制约公司，对这些革新技术非常欢迎，大都引进了由Quake实验室所开发出的商业性TOPAZ系统。 

在近期出版的《美国化学学会会刊》上，有关文章介绍了Quake的研究小组这方面的新进展：他们以自由界面扩散(FID)为基础研制了一种微流体装置，使用了所谓的动力学优化法来替代以前使用的化学条件变化法，从而建立了一种有别于传统的替代方法，来解决晶体化筛选问题。“在这种装置上，化学条件是完全不变的；我们这里是控制混合率和脱水率，在一定的化学空间内筛选出不同的曲线来，”Hansen解释说。不同长度的液体管道，可对蛋白质和沉淀剂的混合率进行控制；这些管道与薄片上的每个FID结晶化小室进行连接。这些结晶化小室通过一个能调控水合作用的通透性二甲基硅氧烷聚合物膜(PDMS)，与一个液体池分隔开来。 

另外，这一装置为蛋白结晶专家提供了一种非常实用的特征。在薄片上的PDMS薄膜内生长的晶体，能被冲刷出该装置，直接积聚起来用于衍射研究，那些需要直接处理的事情在这里就变得没有必要了。高通量结构问题能通过原位的衍射数据得以解决。“在所有其它的结晶化程序中，有个关键的问题总是有疑问的，那就是：你几乎始终无法判断，在末尾采集过程中遭到破坏的是否是一个好的结晶，或者从形成的开始阶段它就是一个坏的结晶，” Hansen说。现在这一具有重要价值的新装置，能够为蛋白结晶专家节省很多时间，更不用说还解决了那些令人头痛的问题了。 


4月《自然-细胞生物学》

猪胎皮肤形成类卵细胞 

研究人员在4月出版的《自然-细胞生物学》上报告说，来自猪胎皮肤的干细胞有能力形成类似于卵子的细胞。生殖细胞是指能形成精子和卵子的细胞。长久以来，胚胎学家们一直努力研究生殖细胞是在何时、何地形成的。来自早期胚胎的干细胞能分化成形成胎儿的各种不同细胞系，包括生殖细胞系。对哺乳类动物来说，生殖细胞在胚胎发育过程中会与非生殖细胞(即体细胞)分离，进入生殖腺中，并在此形成精子或卵子。如今，Julang Li 和同事的研究显示，即使是后胚胎时期的体细胞(源自胎儿发育后期)也能在试管形成类似于卵子的细胞。他们发现，在特定的对卵细胞形成至关重要的条件下，取自猪胎皮肤的干细胞在试管中被培育30-40天后可继续生长，表达出生殖细胞的标志，产生了形成卵子的细胞团簇。再经过10-15天后，这些团簇细胞突出形成类似卵子的大细胞，表达出减数分裂的标志，这是形成精子和卵子的特定细胞分化过程。Li和同事还发现：这些类卵子细胞的子细胞能同时进行单性生殖，即在没有受精的情况下形成类似胚胎的结构。尽管目前还不清楚这些类卵细胞是否能受精形成活胚胎，但是，这种从皮肤细胞形成类卵细胞的能力则为组织治疗和再生工程提供了一种新的可能性，同时也为卵子发育研究提供了一个有力的试管模型。


4月《自然遗传学》

遗传变异与常见皮肤病 

聚角蛋白微丝蛋白（ filaggrin）是皮肤的一道防御线。研究人员在4月出版的《自然－遗传学》上报告说，filaggrin的变异与遗传性皮肤病发病风险的增加密切相关，这些遗传性皮肤病包括遗传性皮炎、过敏症和哮喘。英国敦提大学的 Irwin McLean 和同事早就发现，作为皮肤中的一种成分，filaggrin的作用是阻止过敏原、毒素和感染性物质进入皮肤，filaggrin的变异会导致寻常型鳞病的发生。观察到许多患有这种皮肤病的人也伴随有遗传性皮炎， McLean和同事着手研究这些filaggrin变异与普通人群出现遗传性皮炎风险的关系。他们在试验群体中发现，filaggrin功能的缺失与遗传性皮炎和伴随型亚型哮喘发生率的显著提高有密切相关，但又与独立于皮炎的哮喘的发生没有关系。他们由此推测：filaggrin的缺失导致皮肤防御线出现漏洞，从而让引发疾病的过敏原穿越皮肤，导致疾病的发生。在发达国家，大约有20%的人会患上遗传性疾病。研究人们还发现，两种filaggrin的变异出现在9%的欧洲裔人口中。


4月《自然-材料》

塑料电子挑战非晶硅

研究人员在4月出版的《自然－－材料学》上报告说，他们研制一种相当于非晶硅的具有电子性能的聚合物。这项工作是由英国和美国的工业界与学术界组成的团队完成的，他们的研究显示：印制聚合材料最终可达相当的速度和性能，堪与目前使用的非晶硅晶体管媲美。在这种新型的聚合物材料中，单个分子间能以更有效的方式排列。结果，该聚合物的电子学性能比以前报道的好6倍，再加上在空气中良好的稳定性，这种聚合物因此成为非晶硅等传统材料的理想替代品，为未来的产品提供了一种更便宜更方便的电子线路。因为聚合物可使用简单的印制技术生产，因此，这种材料做成的电路具有柔性和成本低廉等特点。


4月《自然—医学》 

基因疗法拯救免疫缺陷症 

研究人员在4月出版的《自然-医学》期刊上报告，两位接受基因治疗的X-性联性慢性肉芽肿症(X-CGD)成年患者的临床症状大有改善。噬菌细胞是从免疫系统分出的一类细胞。X-CGD是因噬菌细胞的氧化抗菌活性缺失而形成的疾病，这种缺失则因gp91phox基因的变异而导致。研究人员发现将gp91phox基因注入两位患者体内，患者噬菌细胞的功能得以大量恢复，临床症状明显提高。尽管在本次试验中gp91phox基因插入的位置可能强化了治疗效果，但这些结果显示基因疗法有益于X-CGD的治疗。


4月《自然-神经科学》 

独自跑步的压力 

不少人强迫自己在生活中一定要坚持锻炼计划，但如果他们能与约朋友共同锻炼则收益更佳。研究人员在4月出版的《自然--神经科学》上报告说，参加小组锻炼的老鼠的大脑发育状况更好。 Elizabeth Gould和同事研究了跑步对单个饲养和群体饲养的成年老鼠大脑新神经细胞生长的影响。他们在论文中报告说，跑步只对群体饲养的老鼠的神经发展有影响。然而，当老鼠独自跑步时，神经生长却受到了抑止。跑步同样会导致孤独和群体活动的老鼠的压力荷尔蒙corticosterone水平的增加，但是，只有单独活动的老鼠容易受到corticosterone对神经生长的负面影响。而且，单独饲养的老鼠在跑步时会对额外压力表现出更高水平的corticosterone。阻止单独饲养老鼠大脑中的corticosterone水平升高 会刺激神经细胞的生长。这些结果表明，如果不是呼朋唤友一起运动，一些常规的有益锻炼可能给大脑造成负面影响。


基因调控与抑郁症 

脑衍生神经营养因子(BDNF)是一种生长促进因子。研究人员在4月出版的《自然--神经科学》上报告说，接受试验的小鼠在进攻性入侵者出现时会产生压力，这种压力抑止了促成BDNF产生的基因的表达。新发现表明：一种由压力产生的分子通道可导致持久性的基因调控变化。 Eric Nestler 和同事以前曾经报告说，处于这类社会性压力中的小鼠表现出与人类抑郁症类似的症状，用抗抑郁药物治疗能改善它们的表现。现在，研究小组用这种方式来研究处于慢性挫折型压力中的小鼠的基因变化，以及接受抗抑郁治疗后其基因变化。研究人员发现当社会压力消失后，基因的变化后还会持续一个月，而在组蛋白甲基化水平增加时这种变化有所缓解。组蛋白甲基化通常会抑止BDNF促进剂区域的基因的表达，从而完全抑止基因的表达。使用抗抑郁药--丙咪嗪治疗则会提高组蛋白乙酰化水平。组蛋白乙酰化通过一种酶来促进基因的表达，这样就会逆转发生在BDNF促进剂上的作用。如果人体内也发生了同样的变化，那么这项新工作将导致一种新的治疗方法，治疗因压力而产生的抑郁症。

4月《自然-结构与分子生物学》

结伴犯罪 

科学家们在4月出版的《自然--结构和分子生物学》上报告说，他们鉴别出一种对两种人类病毒复制起关键作用的酶的详细结构。 Hommel和同事研究了一种来自登革热病毒和西尼罗河病毒的病毒酶NS3pro。NS3pro对刚合成的病毒蛋白质进行处理，这一过程对这两种病毒的复制至关重要。NS3pro的活性取决于另外一种病毒蛋白质NS2B。NS2B激活NS3pro，但科学家们并不知道激活过程是怎么发生的。Hommel和同事确定出西尼罗河病毒和登革热病毒的NS3pro和NS2B的三维结构。这些结构显示NS2B通过帮助NS3pro识别目标而将之激活。据估计，世界上每年有25亿人会因登革热和西尼罗河病毒而致病。目前，还没有疫苗或治疗方法可预防或治愈这些病毒，因此，这些信息将有助于开发对付西尼罗河和登革热病毒的新药。
(生物通：张迪）