化学基因组学是药物发现的“大篷车”吗？

　　化学基因组学技术是一种用来开发靶位结构相似的药物的研究方法，它是一种非线性平行技术，可以在测定药物靶位功能的同时，对相对应的小分子先导药物进行识别。

药物发现的新途径

      随着对人基因组的解析，遗传学已进入到它自己作为药物发现工具的阶段。但遗传学家也开始认识到化学家能为他们的事业作出贡献。通过将遗传学与化学结合，不少研究组已经设计出专属和可逆的化学“转换”，以研究基因的作用，这是迄今可以避开功能分析的途径。因此，美国国立卫生研究院(NIH)已为6个研究组拨款6千多万美元，以推动这项在化学和生物学界面的研究。重组DNA技术已将药物发现的方法转为大规模体外筛选，制药公司从它们的化合物库寻找能与重要蛋白质结合的那些化合物。现在，化学基因学的重点是将小分子引入到细胞内，以寻求活性改变。

      2004年6月，阿斯利康公司（AstraZeneca）选择并使用Iconix的参考数据库和可预测生物标志，为一种特效  AstraZeneca  癌症药物开发计划提供化学基因组学的描绘与分析服务。

      按照协议，阿斯利康公司将利用Iconix的化学基因组平台促进其对该特殊药物项目中所发现的毒性机制的解释。阿斯利康公司还在试图识别一种可在短期研究中用于反过滤(counterscreens)的基因生物标志。这些生物标志将被设计用于预测各种毒素的发作，并促进后继混合药物的开发以及临床试验中的药物反应监视。      

      Iconix将使用其制药行业内最大的预测性生物标志集——Drug  Signatures(TM)  数据库中的药物病理学及机制的生物标志，以便为阿斯利康公司描绘其混合药物。Iconix经由其大规模化学基因组参考数据库及信息学系统——DrugMatrix(R)平台，得到Drug  Signatures  数据库。

      Iconix  首席执行官  Jim  Neal  表示：“我们特别高兴能与阿斯利康公司合作，因为该工作集中在能够带来巨大利益的化学基因组技术的两个领域：预测性毒物学以及对于毒物学机制的解释。减少探测潜在毒性的耗时以及对毒性作出解释，能够大幅度降低临床医药开发成本。

何为化学基因组学？

      化学基因组学，在后基因组时代的最新一波中坚固地建立起来，现在正在体验一种身份危机，像更多的个人和组织采用化学基因组学，作为许多研究和发明的一种工具，这个领域类似于谚语“大篷车”，在“大篷车”中所有发明工具都受到欢迎。

      传统的化学基因组学，由哈佛大学的Stuart  Schreiber教授普及推广，由单个的化合物对一个基因或蛋白系统进行试验来阐明生物学机制。他的小组合成某些小分子，使之与蛋白质结合，并改变蛋白质的功能，例如使某些蛋白酶的功能关闭。这种原创的主意很快孵化出许多方法，全部都声称化学基因组学，或甚至叫“化学遗传学”，作为他们的科学基础。结果，化学基因组学沦为一种垃圾箱类的技术，这种技术通过研究蛋白质、基因、组织或器官与小的有机分子的作用来解释生物学。        

      一种方法是用小分子随机地使基因突变，以寻找感兴趣的表型、鉴定相关基因及逆转工程师的路径从而到达目标，最后获得候选药物。“更多的集中在方法”，圣地亚哥Anadys  Pharmaceuticals  Inc的首席执行官Kleanthis  Xanthopoulos博士说，使用类似药品的化学试剂或已知的药物的复合物去探测复杂的、以前不知道的基因组靶标和路径。      

        在表面水平，化学基因组学与通过反义RNA的基因干扰相类似，RNA干扰(RNAi)，或化学诱变，除了小分子诱导的相互作用倾向于与宣布的不同，而且靶标更可能是蛋白质而不是DNA或RNA。

另一种观点，化学基因组学利用有机化学空间寻求核对已经被认知的与疾病相关的2000-3000靶标，Anadys公司的战略包括采集他们能够提供的化学多样性，把筛选作为界面来识别在那里能找到化合物。“一旦这种情况发生，我们使用传统的药物化学与生物学反复的相互作用的路径结合来做，”Xanthopoulos博士说。

      Anadys公司把80%的努力放在抗病毒和抗生素残留上。公司宣称其抗肝炎C和肝炎B药物中的两个证明了化学基因组学的概念。其他病毒靶标及抗菌药物的项目尚处于早期临床试验或临床前阶段。

名词中有什么？

        名词化学基因组学和化学遗传学在使用上可互换，大太准确，百时美施贵宝的Kevin  Fitzgerald博士的意见是：“严格地说，化学基因组学应该是提交多大的小分子来影响基因的表达，而在化学遗传学中，你去除一个基因或使一个基因过分表达，然后调查对化合物活性的影响”。此外，Fitzgerald认为，通过小分子探测蛋白的功能可能是一种较好的命名化学蛋白质组的方法。“全球性的术语‘化学基因组学’在那些经常使用的背景下几乎是无意义的”，他说。

      一些领衔的研究人员，如Xanthopoulos，一点也不了解术语“化学基因组学”。“我是训练出来的基因组学家，化学基因组学是一个松弛的术语。我可以给你五种不同的有关药物发现的方法，而且他们在化学基因组学的标题下都倒下了”。

      关于化学基因组学的分子靶标也有一些混淆，一些作者说的是基因，一些说蛋白质。“不管他们怎么称呼它，按Schreiber的看法，化学基因组学表示化学物质对蛋白质的影响”，Iconix  Pharmaceuticals  Inc技术部的副总裁Kurt  Jarnagin博士说。

        Iconix公司集中研究化合物在老鼠肝细胞中蛋白质转录的影响。研究和分类这些系统，Iconix创造了DrugMatrix，一种数据库和相关的服务，它按照药理学和毒理学在药物类似的化合物和靶标之间制造障碍或优先其次序，使其远离或接近靶标。DrugMatrix化学基因组学数据库使用600种化合物（几乎400种FDA批准的药物、60种欧洲和日本批准的药物及25种过期药物及100种麻醉剂）。化合物分子使用多种剂量，时间点和生物学复制的结果在7种老鼠组织中被描述出来。整个来说，数据库描述了多于3200单个的药物剂量。

      将新的结构与这些小但有代表性和高特异性化合物标本相比较，DrugMatrix帮助科学家预测一种新的结构性质，或按照Jarnagin  的说法：“利益和债务”，协助导致基于基因组、生物学和化学挡案资料的最佳化选择。

“我们认为基因表达分析缺少的就是药物和类药物分子作用的背景，”Jarnagin说，“因此，我们在15，000微阵列实验的基础上建立了与上面有关的数据库”，使用者可以取得后选分子、把他们的挡案资料与数据库中个别的相比较来预测药理学和毒物学，允许更直接、简单的使用基因表达挡案资料。

      Iconix通过各种一次一付的安排给药物发现组织提供contextual数据库。一种方式是通过依靠数据库分析化合物或剂量组织及提供潜在的毒物学，药理学副作用及一般药理学的数据。“因为这个报告是在大量上下文参考资料组合的基础上得出的，与在单个化合物做的研究相比，它具有相当大的解析度和权威性”。Jarnagin说，Iconix也在特殊的器官/组织和靶标群中建立专利药的数据库，或许有公司愿意购买完整的数据库并维护它。

探测靶标群

        不像Iconix，它深深地、用尽心机地表现600种小心选择的化合物的特征，加州南旧金山的Exelixis  Inc公司，筛选了一个针对一个相对狭小范围的激酶的300万以上化合物信息库。这个策略看来深入到一个靶标群，产生巨大的资料组。而当针对不同的靶标类型筛选数百万种化合物时，能提供得不到的信息。

      然而，数据本身从来没有尽头。“我们的目标不是创造一个巨大的数据库及出价销售，而是发展最好的化合物来推进数据库”，首席科学官Gregory  Plowman,  MD博士说。

      对Plowman来说，化学基因组学对靶标群特别有效，例如GPCRs、NHRs,ABC运载体、ATP酶,当然还有激酶。“你可以从一个到另一个分析学到许多，这是我们在我们的发现和研制项目中起杠杆作用的某些东西”。

        “另外一个处于三期临床研究的适应症针对肿瘤的药物，药物正在等待批准。Exelixis的管线包括三种激酶试剂、刚好做完一期临床的及潜在的五个以上的在一年或一年以后进入临床的药物”。Plowman使用属于“光谱选择激酶抑制剂”，既然这些分子对血管和上皮特异性的激酶两者有结合活力，“你应该思考一下像Herceptin或Erbitux在上皮细胞方面及Avastin在血管系统的作用，但是组合成为一个分子”。

      在用靶标群方法的管线中，Exelixis已经计划转移到其他靶标群，特别是GPCRs、癌症和代谢疾病的核受体。

药物靶标

      以传统筛选方法为基础的药物发现依靠严格的靶标鉴定，化学基因组学更关心为药物找到的靶标而不是为靶标而找到的药物。“它本末倒置了”，加州蒙罗维尔Xencor  Inc公司的生物治疗药物主管David  Szymkowsk博士说。

      尽管他在罗氏过去的节简及他的Xencor试验，Szymkowski已经变成一个化学基因组学的专家，并且在这个学科取得不少成果。他相信开展对现存药物特别是一些机制还不知道或了解很少的上百种已在市场上销售的药物的化学基因组研究，这些药物是新化合物的宝贵资源，并且可能显著缩短治疗药物产生的时间。

      他举了COX-2抑制剂作为例证。在发现垂柳树皮止痛剂和阿斯匹林之间花了上千年的时间，“在我们知道甲基水杨酸作用之前，另外几百年过去了，然后在1980年，COX-1和COX-2路径的发现导致选择性COX-2抑制剂的发明”，他争论说，使用适当的化学基因组工具，整个过程可能会压缩到十年或更短。

      另一类基因组候选物，Szymkowski说，包括“跌落的天使”，他们是在人类、动物或临床前研究中失败的化合物。“化学基因组学能够鉴定毒物学靶标，这些靶标在产生安全类似物或新化学药品方法方面有帮助。”

看似传统发现

      从哲学上看，化学基因组学从药物发现方法中已建立的思路受益非浅。德国海德堡Graffinity  Pharmaceuticals  AG（宣称自己为“化学基因组公司”）在早期阶段通过小分子在蛋白质靶标如Cetek的行动中，把化学基因组学和生物学结合一起。Graffinity的方法类似于传统的多化合物、单靶标药物发现。

      研究者通过表面细胞质基因组共鸣检测结合蛋白的相互作用，这种共鸣是一种易感的但“较少分析”的技术，这种技术不需要较早的蛋白质知识或复合靶标的相互作用。

      Graffinity的化合物库已经导致两个临床前后选药物的产生，即治疗II型糖尿病的DPP-4和一个口服凝血酶抑制剂。公司也已与Serono、礼来、基因泰克和诺华制药进行药物发现关系的合作，并已经和辉瑞有合作。

      在匆忙中对化学基因组学进行分类和过于细分，容易忘记它分享了多少其他发现方法。“在采样数和化学基因组学之间的相似性引起我们很大的兴趣”，英国加地夫通用医疗保健产品部门副总裁John  Anson博士说。

      通用医疗保健的前身Amersham  Biosciences公司，发明了许多同种的分析方法，这些方法使今天的自动、高通量发现工具成为可能。通用医疗保健继续提供测定和使用的仪器，他们服务化学基因组学也服务更多确定的市场。例如，公司用于高通量亚细胞微阵列工作也是为化学基因组研究的细胞分析器。他的导联选择器仪器，使用闪烁、荧光和发光，每天在实验中筛选多于140万化合物，而不需要亚细胞解决方法。

      Anson也说化学基因组学比药物发现大的多，“药学研究者只对蛋白质靶标小的亚型及他们与上百万有机分子的相互作用感兴趣”，他注意到，“学术上有相当宽的远景，因为他们的目标是对生物学过程最基本的了解”，现在，他把化学基因组更多的看作一种研究工具，而不是药物发现平台，一种与美国国立卫生研究院化学基因组中心主任Christopher  Austin博士相一致的观点。

然而我们在那？

      然而，一种术语在化学和生物之间的相互影响，显然两个学科一起使用时对药物发现特别是在现代分子生物学工具如反义RNA和微阵列技术有很大的帮助。

      “今天你可以问许多更复杂的有关化合物和活性的问题，而五年前是不可能的”。BMS的Fitzgerald说，他相信用早期发现的小分子研究基因和蛋白质，最后将获得安全、更有效的药物，但是在什么时候呢？

      “药物发现需要12到15年的时间刻度”，他说，“因此新的高通量技术现在只是在填充管线。化学基因组学的影响更快，并且将影响我们开发新化合物的方法，事实上，我们推向市场药物的每一个都从这种方法获益匪浅”。

回到自然

      尽管药物的开发者在分子方面没有损失，“回到自然”的诱惑和有机体的化学多样性相当强烈，但像大自然资源一样丰富的化学分子可能在类似的药物或可能的药物分子中，这些丰富的化学分子不利于分类，从含有成百上千种化合物中分离和试验单个的分子不切实际。