Cell：腺癌激素疗法抗性研究的重要发现

　　

生物通报道：前列腺癌在欧美发病率极高，在高龄男性中仅次于肺癌。虽然这种癌症在我国相对比较少见，但近年来发病率也在不断上升。

病因病理

前列腺癌的病因尚未查明，可能与遗传、环境、性激素等多种因素有关。前列腺分泌功能受雄激素睾九酮调节，促性腺激素的黄体生成素发挥间接作用。2004年美国一项研究发现了一个能够增加男性前列腺癌风险的基因KLF6（Kruppel样因子6）。该研究表明这种与细胞生长有关的基因的一个常见变异体能够使前列腺癌风险增加50％。

前列腺癌98％为腺癌，常从前列腺萎缩的外周部分发生，大多数为多病灶。本病的转移途径有三：向附近组织或邻近器官浸润，首先侵及两侧叶，穿破被膜，至输精管壶腹、精囊、膀肮颈和后尿道；淋巴转移可至骸内外腹主动脉旁淋巴结等；血行转移最常见为骨贫、脊椎、股骨剧烈疼痛，可发生病理性骨折，也可转移至肝、肺、胸膜、肾上腺、脑等内脏器官。前列腺癌可分三种类型：临床症状同前列腺增生症；隐蔽型，肿瘤小，不引起梗阻和临床症状，可因体检或出现转移病灶(如骨盆、脊柱等)症状时被发现；潜伏型，仅在组织行病理检查时发现。

这种癌症的临床表现差别很大，与肿瘤分型有关。潜伏型、隐匿型皆无局部症状。临床型局部症状与前列腺增生症相类似。此种癌症的病程很长，因此非常隐蔽，很多时候到了晚期才能确诊。男性激素受体是一种由前列腺细胞制造的蛋白质。尽管男性激素与这种受体的结合对前列腺的正常发育很重要，但是这种激素在某些条件下能够刺激前列腺肿瘤细胞分裂。因此，许多晚期前列腺癌患者都接受了能够抑制男性激素产生或男性激素与受体反应能力的药物治疗。但不幸的是，激素疗法的普遍使用无可避免地碰上了“抗性”这个“拦路虎”。

抗性机理的新发现

2005年初，美国Fre Hutchinson癌症研究中心的一项新研究进一步深入了解了一些患恶性前列腺癌的男性对激素缺乏治疗产生抗性的机制。研究人员发现当将一种男性激素受体蛋白的特定突变放入健康小鼠中时，会导致晚期和侵略性前列腺癌。（研究结果发表于2005年1月25日的PNAS上）

男性激素受体的正常功能是根据男性激素来控制前列腺的生长。而男性激素常被认为能够刺激前列腺肿瘤的生长。由于在对激素缺少疗法产生抗性的前列腺癌患者中找到了类似的缺陷性男性激素受体，因此这一发现揭示出了大多数晚期前列腺癌患者对这种疗法产生抗性的原因。而且，这项研究为找到新的、更高效的疗法开辟了一条新路。

在这项研究中，研究人员确定出几种损坏男性激素受体与辅调节因子（co-regulators）的反应能力有关的突变。辅调节因子帮助受体在特定的时间行使其功能，因此如果没有了两者的相互反应就可能促进癌症的生长。而且，在人类前列腺癌中也发现了相似的突变受体。当将突变受体放入携带正常男性激素受体的健康小鼠中，一种特殊的受体突变导致小鼠快速出现前癌变化。相反，具有多余的一种正常受体拷贝的小鼠以及具有正常受体和其他不相关类型突变受体的小鼠则没有发生癌症。这些结果表示出了特定的男性激素受体突变与前列腺癌的因果关系。而且，这些突变受体还可能成为较好的前列腺癌药物靶标。

在2006年2月10日的Cell杂志上的一篇文章中，由加州大学圣地亚哥分校的Michael Rosenfeld和David Rose领导的研究组获得了新的证据解释为什么前列腺癌和其他激素依赖性癌症可以对激素疗法产生抗性的原因。这些新发现进一步揭示出一种类似的机制可能在生殖生理（包括怀孕的关键分子事件）中起着关键的作用。

研究者在细胞培养实验中发现驱动炎症反应的先天免疫系统中的巨噬细胞能够与前列腺癌细胞反应。这种相互作用顺次逆转了癌细胞中与男性荷尔蒙（如睾丸激素）反应的激素受体的活动，从而导致其他基因表达的变化。

新的研究发现一种由巨噬细胞制造的炎性化合物能够通过促使逆转SARM功能的其他变化的发生来造成抗性的发生。这些变化有效地将男性荷尔蒙受体抑制药物变成了催化剂。而这会变化也早晨了前列腺和癌症的生长。

研究人员发现免疫系统的巨噬细胞事实上渗透在所有的前列腺肿瘤样本中。他们还进一步证明抑制巨噬细胞分泌的一种重要化合物能够防止SARM刺激男性荷尔蒙受体——这意味着炎性化合物在药物抗性的发生中起到一种关键性的作用。

这种化学反应依赖于所有性类固醇受体（包括雌性激素受体和黄体酮受体）特有的男性激素受体部分。这种受体区域负责招募一种能够感应炎性信号的蛋白质，从而使SARM能活化通常由活性激素受体刺激的基因。这些新发现揭示出了一种可以防止癌症中激素抗性发生的药物靶标。但是研究人员也提醒说，目前还需要更多的研究来深入研究和确证。

该研究结果延伸了巨噬细胞在疾病中的潜在作用。早期的研究就已经揭示出脂肪细胞借助巨噬细胞的这种制产生胰岛素抗性。另外，巨噬细胞还在动脉硬化症中起到一定的影响。这些令人欣喜的新发现促使该研究人员接近了另外一个非常复杂的问题：这种生理机制在进化过程中产生的原因、“动机”是什么？显然，自然让这种巨噬细胞分泌机制产生的原因肯定不会是为了满足激素抗性癌症发生的需要。

    该项新研究发现的初步证据表明巨噬细胞可能诱导受到一种雌激素调节的基因活动的重要逆转。这种机制因此在与子宫中受精卵的孕育有关的基因表达变化中起到一定的影响。这类机制可能在不同的生殖过程中扮演重要的角色，并因此可能对了解生殖疾病具有重要的意义。（生物通记者杨遥）