本期《自然》聚焦四篇华人研究突破

　　

生物通报道：2006年《Nature》杂志的最后一期内容纷呈，其中华人科学家生命科学研究的4篇分别在不同的领域（禽流感病毒机制、抗肿瘤VEGF替代品、B型肉毒毒素两项研究成果）获得了相应的突破。

原文摘要：
Nature 444, 1078-1082 (21 December 2006) | 
doi:10.1038/nature05379; Received 3 October 2006; Accepted 26 October 2006;
The mechanism by which influenza A virus nucleoprotein forms oligomers and binds RNA
[Abstract]

Nature 444, 1083-1087 (21 December 2006) | 
doi:10.1038/nature05313; Received 22 May 2006; Accepted 2 October 2006
Inhibition of Dll4 signalling inhibits tumour growth by deregulating angiogenesis
[Abstract]

Nature 444, (21 December 2006) p1092
doi:10.1038/nature05355; Received 17 June 2006; Accepted 16 October 2006
Botulinum neurotoxin B recognizes its protein receptor with high affinity and specificity
[Abstract]

Nature 444, (21 December 2006) p1096
doi:10.1038/nature05355; Received 17 June 2006; Accepted 16 October 2006
Structural basis of cell surface receptor recognition by botulinum neurotoxin B
[Abstract]

在第一篇文章中，来自莱斯大学(Rice University)生物化学与细胞生物学系，德州大学细胞与分子生物学研究所的研究人员通过分析禽流感A型病毒（H5N1）核蛋白（nucleoprotein）的晶体结构，发现了H5N1病毒核蛋白形成低聚体（oligomer）和结合RNA的机制，从而为治疗H5N1等流感病毒提出了一种潜在的关键治疗方法。文章的通讯作者为莱斯大学的华裔女科学家陶怡芝（Yizhi Jane Tao），第一作者为叶巧真（Qiaozhen Ye，音译）。

去年引起东南亚地区恐慌的禽流感事件在最近一段时间又开始“冒头”，不仅在韩国这一亚洲地区，而且在埃及也出现了高致病性禽流感病毒，这告诉我们，对于禽流感这一问题不可忽视。在H5N1禽流感爆发之后，不少各国科学家已将对于禽流感病毒的研究提到了自己工作的重心位置，然而由于禽流感病毒的变异等问题，至今未能找到一种很好的方法预防和治疗这种疾病。

在这篇文章中，陶怡芝等研究人员发现病毒尾部的核蛋白会凝聚成一个个小环状，并层层重叠成一条圆柱。病毒的核糖核酸染色体组首先会围绕这条圆柱，并复制病毒，然后侵袭到其他细胞。由此可见，核蛋白是病毒传播的“元凶”。他们认为，只要令这个核蛋白圈氨基酸产生突变，便足以阻止核蛋白形成圆柱状，从而阻止病毒的扩散。 

陶怡芝的研究伙伴、得克萨斯大学奥斯汀分校的罗伯特·克鲁格教授说，很多人过去一直努力想提炼出这种核蛋白，但成效不大，陶怡芝等人做到了这一点，令人钦佩。美国贝勒医学院流感学专家保罗·格莱森也表示，这是一种对抗病毒的新方法，“值得我们对其进行更多的研究”。 

这一研究成果的发现不仅对于治疗H5N1禽流感病毒意义重大，而且由于其它流感病毒也具有相同的尾部结构，因此针对这一蛋白的研究很有可能也能对抗其它流感病毒。

第二篇文章则关注于血管内皮生长因子VEGF（vascular endothelial growth factor），来自美国Genentech, Inc公司肿瘤生物学，抗体工程以及病理学等处实验室的研究人员发现了一种替代VEG的阻断肿瘤的方法，这对于癌症的治疗意义重大。文章的通讯作者为华人科学家严民洪（Minhong Yan，音译）。

血管内皮生长因子VEGF，也称为血管渗透因子(vascular permeability factor，VPF)，是在1989年由Ferrara N等在牛垂体滤泡星状细胞培养液中利用硫酸铵析出、肝素琼脂糖亲和层析法及两次反相高压液相色谱纯化得到的一种糖蛋白。它是内皮细胞的特异性丝裂原，也是一种有效的血管形成和血管通透性诱导因子。

VEGF诱导的血管形成和血管通透性增加对于肿瘤的生长、转移是必需的，研究人员发现能抑制或阻断VEGF的信号传导则能达到治疗肿瘤的目的，近年来有关这方面的研究报道层出不穷。但是VEGF的阻断并不是对所有肿瘤都有效，所以寻找替代方法的工作在继续。

在这篇文章中，研究人员发现VEGF极大地调控了Notch 配体Dll4（Delta-like ligand 4）的肿瘤内皮表达，进一步的研究也证明了Dll4在正常血管发育和肿瘤相关的血管发育过程中发挥关键作用。

Dll4 Fc是由Dll4组成的融合蛋白，与免疫球蛋白G1的恒定区结合后能够阻断Dll4/Notch途径。Yan等人利用噬菌体抗体，阻断肿瘤中Dll4和Notch之间的相互作用，结果发现抗Dll4治疗（anti-Dll4 treatment）能够有效抵制对VEGF抑制性无反应的肿瘤。并且在之后的视网膜内皮细胞研究（视网膜内皮细胞是研究血管发育的一种体内模型）中，研究人员也发现接受抗Dll4治疗的小鼠的视网膜内皮细胞可以抑制肿瘤血管发育。

更为重要的是，研究人员发现在接受抗Dll4治疗过程中，crypt（小肠粘膜隐窝）祖细胞保持未分化状态，这证明Notch信号途径在这些细胞中依旧活跃。因此，Dll4/Notch信号途径似乎只在内皮分化和血管发育中受到限制。利用Notch信号途径的crypt祖细胞不受抗Dll4治疗的影响，提示这种癌症治疗法的副作用很小。

除此之外，来自Regeneron研究实验室的另一个研究小组也得出了相应的结论，这两个研究小组的实验都显示Dll4的活性在肿瘤功能性血管发育中发挥关键作用。基于此途径具有组织特异性，副作用很小，Dll4抑制剂为癌症治疗提供了一种新的可能。

另外两篇文章都是围绕着B型肉毒杆菌毒素（Botulinum neurotoxin B）展开的，肉毒杆菌毒素（Botulinum）是由肉毒杆菌（Clostridia botulinum）产生的毒素，是一种对人有潜在生物危害的毒素，也是一种潜在的生物武器威胁。在这两篇文章中，分别对肉毒杆菌毒素-B与其位于神经元曝露表面上的受体相结合的体系的晶体结构。该结构能让我们深入了解这种相互作用的亲和性和特异性，并且能帮助开发抗肉毒杆菌的疫苗和药物。两篇文章的第一作者均为华人学者：金荣生（Rongsheng Jin，音译）和柴清（Qing Chai）。

肉毒杆菌毒素是由肉毒梭状芽孢杆菌在无氧条件下产生的外毒素，是神经毒素、血凝素和(或)非血凝素蛋白的复合体。神经毒素根据其抗原性的不同分为A、B、C1、D、E、F、G等血清型，这两篇文章主要关注的是B型毒素。肉毒毒素是突触上神经传输物质释放的强力抑制成分，也正是由于这个特性才使得神经瘫痪综合症被称为“肉毒杆菌中毒”（botulism）。

肉毒毒素的研究由于其应用性获得研究人员的关注，但是之间有关其蛋白受体了解得并不多，在Jin等人的研究中，研究人员利用X射线衍射得到了B型肉毒毒素蛋白受体复合物晶体结构，并提出通过破坏这种蛋白复合物可以抑制毒素和受体之间的相互作用，从而解毒，另一个研究小组的研究人员则同样也是针对B型肉毒毒素的蛋白受体，他们改变了B型肉毒毒素与受体的结合点的一个氨基酸，发现导致毒素毒性显著降低。这些研究成果都说明通过破坏毒素与受体之间的关系可以帮助开发抗肉毒杆菌的疫苗和药物。
（生物通：张迪）