RNA研究 风雨五十年

　　

编者按：RNA可以催化反应，生命进化早期RNA行使着遗传信息传递的功能，生物基因表型的变化是受RNA控制的......RNA的重要作用勿庸置疑，2006年小RNA研究获得了诺贝尔医学/生理学奖，更是表示了对整个RNA系统在生物学体系中重要意义的一个肯定。最初的RNA研究是什么样的？遇到的难题是如何一一解决的？RNA骨架结构又是如何被发现？这些原初性的问题从下文由著名的分子生物学家Alexander Rich（早期与Francis Crick（DNA双螺旋发现者之一）一起研究）撰写的文章中也许我们能窥见一斑，而且更重要的是其中闪现的科学研究精神。

 

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一封500个字的信件如何为现代生物学打下了基础？

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500字的信件为现代生物学铺下了基础

五十二年前，我来到加州理工（Cal Tech）化学系，在学校的允许下，利用原始的纤维X-射线装置(fiber X-ray facilities)研究核酸的衍射现象数据。我当时博士后导师Linus Pauling正热衷于研究DNA的结构，但是Watson和Crick巨大发现的光环在很大程度上掩盖了他的工作。从那时起，我开始与从剑桥大学回来的Watson合作，当时我们面临着将其著名的双螺旋草图进一步完善的挑战。

1953年，Watson和Crick公开他们的DNA双螺旋结构。Watson和Crick宣布：“核糖是几乎不可能代替脱氧核糖形成这种结构。”原因：核糖上2'羟基（2' hydroxyl）将产生范德华力冲撞。尽管如此，核糖核苷酸分子能形成任何形式的双螺旋吗？这个问题仍未解决。

（Alexander Rich，以及ApU RNA（O.8 Ångstroms）结构

RNA的难题

当时，RNA是一个公开性的问题。核糖2'羟基潜在地意味着自身是一个分叉点，有可能形成分枝结构，而不是线形结构。

我只有利用临时的显微操作设备进行数百次的实验，而每次的X-ray衍射结果类型都一样：模糊，不确定。

1953年，Francis Crick告诉我他的实验室里建立了一种旋转阳极设备能产生高密度的X-ray光束。并且在实验中运用了ribonucleoside diphosphates 来产生RNA。实验得到了更好的衍射类型结果。

1955年中期，我来到了英国，实验开始有了转变。Crick要求我住在他家，一天早上的早餐，我们讨论道当时发表的一项甘氨酸聚合酶的作者不能由此说明RNA结构。在下午茶前，我们讨论决定了可以利用来解决 RNA结构的物理模型。

我们利用了一早上的时间研究多聚甘氨酸链的新构像，为我们演绎说明三链胶原铺平了道路。其后，我回到了NIH。当时RNA结构问题仍未解决，但看起来已经不是十分棘手了。

我在加州理工认识了David Davies，他加入了在NIH的团队，研究RNA结构问题。我们一起利用polynucleotide phosphorylase（多核苷酸磷酸化酶）创造了共聚物（copolymer），将腺嘌呤和尿嘧啶混合。但衍射结果仍然很模糊，但已经证明天然RNA结构是线形的，而不是分枝的。

1956年6月初，我将获得的一些实验结果写成一个简短的报道，并将其发送到《The Journal of the American Chemical Society》。在报道中，我们首次推测一个RNA的可能骨架，并假设其与DNA的不同。我们建议，这种骨架可能就是只含有RNA的病毒进行RNA分子复制的形式。最后，我们指出，利用简单混合两种物质使其形成双链螺旋分子的方法可以应用于各种研究中。

结构上带来的惊奇

1957年，我和Gary Felsenfeld一起发现了加入镁离子后，双链poly A-poly U螺旋可以出现第三条链，加入poly U后形成三链结构。

在这些分子的研究基础上继续进行了实验，就在1962年，我们弄清楚了一种方向性RNA双螺旋衍射类型，并意识到它与脱羟基A型的DNA结构很相似。

二十世纪六十年代，随着嘌呤和嘧啶的共结晶研究的积累。一种令人注意的模型出现了。所有复合体单晶体（single-crystal）结构包含了G 和C形成的Watson-Crick碱基对，A 和U (或者T)形成的Hoogsteen碱基对。

1973年，人工合成的核酸分子仍没有出现。我的学生和我成功的将RNA螺旋片断进行结晶。这些结构清楚地表明在形成RNA双螺旋的时候，仍然符合Watson-Crick碱基配对原则。

折叠的RNA分子的复杂结构使其能行使各种生物功能。事实上，双链RNA提供了一种关键的结构元素，来构建更复杂的结构，例如在tRNA分子，与核酶等。RNAi 和microRNA沉默机制也是通过其关键的短片断双链RNA行使调节功能。
（生物通亚历编译）

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分子生物学家Rich教授拜访贝时璋院士 

世界著名分子生物学家、美国麻省理工学院教授Alexander Rich和夫人7月1日拜访了中国科学院生物物理研究所名誉所长贝时璋院士。Alexander Rich教授此次来华是应邀参加由生物物理研究所主办的“纳米生物医学技术与结构生物学研讨会”。

Alexander Rich教授1973年首次访问中国时就曾访问过生物物理研究所，时任生物物理研究所所长的贝老热情接待了Alexander Rich教授。此次再次来访，Alexander Rich教授专程拜访了贝老。时隔30多年后再次相会，双方都感到非常高兴。

103岁的贝老清楚地回忆起第一次会见时的情景，并且谈起这是他们的第四次会见了。当谈到Alexander Rich教授这次的报告题目“Structure and Biology of Left-Handed Z-DNA and Z-RNA”时，贝老很感兴趣，也谈了自己对DNA和RNA在生命活动中的重要性的看法。会见中，他还回忆起20年代在德国学习和工作的一些往事，当Alexander Rich教授说自己的导师在1920年期间也在德国慕尼黑大学时，贝老马上说那位导师是生物学领域非常著名的科学家。

交谈之初，生物物理研究所副研究员柯莎博士(英国籍)担任翻译，但当贝老得知Alexander Rich教授懂德文时，立即用流利的德语与之交谈起来。

会见中，百岁老人贝老思维敏捷，兴致勃勃。原本安排30分钟左右的会见，持续了近1个小时。会见结束时，Alexander Rich教授表示希望再次会见贝老，而且看到贝老身体健康感到非常高兴，双方还共祝对方身体健康、保重平安。