中科院近期生命科学研究成果一览

中科院近期生命科学研究成果一览

　　

生物通综合：
中科院生物物理所最新《PNAS》文章

中国科学院北京生物物理研究所（Institute of Biophysics）的研究人员证明了锌指结构抗病毒蛋白（Zinc-finger antiviral protein，ZAP)这种宿主抗病毒因子可以通过RNA过程中的外切酶体（exosome）降解靶标RNA，说明ZAP可能是一种调控mRNA稳定性的反式作用因子（trans-acting factor）。这一研究成果公布在《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上。

领导这一研究的是中国科学院“****”高光侠研究员，其研究方向主要是病毒与宿主细胞相互作用的分子机理。在2002年相关的研究发表在《Science》杂志上，说明其研究成果处于世界领先水平。

锌指结构抗病毒蛋白ZAP是一种宿主抗病毒因子，由高光侠等人命名。在之前的研究中，高博士等人建立了一种能够高效分离对病毒感染有抗性的细胞的方法，首次直接证明了宿主细胞的一些功能在病毒复制前期起着重要的调控作用。然后通过在细胞内过量表达cDNA文库的方法来改变细胞的表型，再筛选那些对病毒感染有抗性的细胞。经过两年多的探索，他们在一个小规模的筛选中，从50万个表达cDNA文库的细胞中成功地克隆了一个具有抗病毒活性的cDNA。

进一步的分析表明在表达这一cDNA的细胞中，病毒RNA可以被正常逆转录为DNA，随后病毒DNA可以正常整合到宿主染色体上并转录为RNA。但是在细胞质中，转录出的病毒RNA却被特异性地降解。同时序列分析表明这一克隆的基因是一个新基因，编码一个含有776个氨基酸的蛋白，蛋白的N端含有四个CCCH锌指结构，C端没有任何已知的功能域。因此高博士等人将该基因命名为“锌指结构抗病毒蛋白”。

在新发表的这篇文章中，高博士等人发现了ZAP降解靶标RNA的具体途径，并提出了证明。Exosome(外切酶体)是一种包含了至少10种必要组分的蛋白复合物，它在真核细胞RNA加工和mR-NA 3'→5'方向降解过程中都起重要的作用。研究人员发现在蔗糖或者甘油梯度离心过程中，ZAP和Exosome会共移（comigrate），而且ZAP的免疫共沉实验也表明exosome会与ZAP共沉，体外pull-down分析也说明ZAP与hRrp46p exosome直接作用，并且研究人员也发现ZAP的绑定位点是224-254氨基酸。这些研究都说明ZAP是一种调控mRNA稳定性的反式作用因子。

上海中科院863、973项目发表文章解析癌症治疗新策略

来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学，上海交通大学生命科学技术学院，浙江理工大学新元医学与生物技术研究所，以及香港大学玛丽医院的研究人员利用一种经改造的腺病毒将XAF1（抑癌基因XIAP相关因子1）送入癌细胞中，获得了有效特异的抗肿瘤效果，为癌症基因治疗提供了一种新策略。这一研究成果公布在Nature出版社出版的《Cancer Gene Therapy》杂志上。

领导这一研究的是上海生科院的刘新垣院士，1991年被选为中国科学院院士，1992年被选为乌克兰科学院外籍院士，2001年被评选为第三世界科学院院士，现拥有三个院士头衔。

凋亡抑制蛋白IAPs（inhibitor of apoptosis protein）是一类在结构上具有同源性的细胞内源性凋亡抑制蛋白家族。人类IAPs的主要成员有X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）、cIAP1等，其中XIAP是IAP家族中最有效力的caspase抑制物，也是分子结构研究得最清楚的IAP家族成员。

XAF1，即XIAP相关因子1，是一个新近发现的通过与XIAP直接结合拮抗其抗凋亡作用的蛋白因子。XAF1在多种肿瘤细胞和组织中存在低表达或表达缺失，XAF1的基因沉默与其启动子高甲基化明显相关，并且过度表达可诱导凋亡，抑制肿瘤生长。因此XAF1被认为是一个新的肿瘤抑制基因。

在这篇文章中，研究人员获得了一种与ONYX-015相似的条件增殖性腺病毒(conditionally replicative adenovirus，CRAd）：ZD55，将其作为载体送XAF1入到肿瘤细胞中评估XAF1体内体外抗肿瘤作用。结果他们发现ZD55-XAF1具有有效特异的细胞病理效应（cytopathic effect，CPE），而且重要的是，在裸鼠结肠癌动物模型中ZD55-XAF1，比较于Ad-XAF1 (E1-deleted replication-defective viral)和ONYX-015，具有更高的肿瘤生长抑制作用。

除此之外，研究结果也说明ZD55-XAF1感染会导致caspase非依赖性细胞凋亡，虽然在这种感染情况下，caspase-3和poly(ADP-ribose)聚合酶会被轻微的激活，但是pan-caspase抑制剂预处理很难影响其细胞凋亡诱导活性。因此研究人员认为ZD55-XAF1是一种有效的基因-病毒治疗(gene-virotherapy of cancer）新策略，可以用于人类癌症的治疗。

中科院与上海交大发表《自然》子刊文章

中科院上海生命科学研究所健康科学研究所（Institute of Health Sciences）发育与疾病实验室（Laboratory of Development and Diseases），上海交通大学医学院，以及美国哈佛医学院，洛克菲勒大学，芝加哥大学，斯坦福大学多处研究机构深度解析了髓细胞（myeloid cell）转换过程中5号染色体长臂（Chromosome 5q）缺失α-catenin基因(CTNNA1)的表观抑制作用，为了解基因与疾病之间关系，以及对骨髓增生异常综合症（myelodysplastic syndrome, MDS，一种白血病前期失序症）和急性粒细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML)的治疗提供了重要资料。这一研究成果公布在12月《Nature-Medicine》杂志上。

文章的第一作者为中科院健康科学研究所”****“引进的刘廷析青年科学家（Ting Xi Liu）。

5号染色体长臂全部或者部分的中间缺失（Interstitial loss），又称为del(5q)，是人类骨髓增生异常综合症（myelodysplastic syndrome, MDS）和急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML)一种常见的克隆染色体异常，其上一个或多个肿瘤抑制基因的缺失被认为是引起这些疾病的致病机理。虽然在染色体5q31.1 (refs. 3–7)上已经描绘了一个主要的共缺失区域（commonly deleted region，CDR），但是目前在辨认这些染色体上的肿瘤抑制因子研究方面并未取得进展。

在这篇文章中，Liu等人通过对原始白血病起源细胞（leukemia-initiating cell）5q deletions中RNA基因表达，以及在正常造血干细胞（hematopoietic stem cells）中上述的CDR区域的12个基因进行分析，结果发现比较于正常造血干细胞或者患有MDS（AML）缺失5q deletion的个体，在带有5q deletion的AML（MDS）白血病起源干细胞中，编码CTNNA1的基因表达水平要低的多。进一步对HL-60细胞（带有5q31区域缺失的髓白血病细胞系）的分析发现CTNNA1启动子是由甲基化和组蛋白去乙酰化（acetylation）抑制的，在HL-60中重新回复CTNNA1的表达可以减少细胞增殖，加速细胞死亡。这些研究结构都说明造血干细胞中的αcatenin tumor suppressor也许为治疗人类del(5q)MDS和AML提供了新的方法。

中科院上海健康研究所863项目获突破

道：来自中科院上海生命科学研究院，上海交通大学医学院合作共建的健康科学研究所免疫学实验室，以及美国宾州大学医学院，日本东京大学等处的研究人员揭示了类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA)病人中滑液T细胞（synovial T cells）持续产生的模式，这对于免疫细胞和免疫分子在免疫相关性疾病中的作用及调节机理的了解提供了重要信息，这一研究成果公布在《the Journal of Immunology》杂志上。

领导这一研究的是上海健康科学研究所的张雁云教授，这一研究项目获得了科技部863项目（2002AA216121和 202CCCD2000），国家自然科学基金（NSFC30430650和30471593），以及上海市科学技术委员会项目(04DZ14902和03JC14085)，上海重点学科建设项目（T0206)，上海交通大学医学院资助（211工程）的资助。

免疫系统由自身反应T细胞（autoreactive T cells）和免疫调节细胞组成，正常的情况下两大组成部分相对平衡，大多数的自身免疫病的发生，与自身反应T细胞上升主导有关，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。

到目前已经有80种以上与自身免疫有关的疾病得到认识，这个数字还在增长，最好的例子是：在1983年发现磷脂抗体综合症。现在已经很清楚，免疫系统不仅在特定的免疫性病理过程中扮演关键角色，而且在许多其他疾病中通过炎症反应来发挥他的作用。过去半个世纪的研究理解了免疫自身、自身与非自身的识别，以及正常自身耐受的机制，清晰了解从对自身成分无反应到自身免疫病的一系列事件。

但是风湿性关节炎RA病人如何持续产生滑液T细胞的机理至今并不清楚，在这篇研究报告中，研究人员发现RA病人滑膜关节（synovial joints）组织和树突状细胞（dendritic cells，DC）比正常人可以表达更多的IDO。而且有趣的是，RA病人关节滑液（synovial fluid ，SF)中分离的T细胞在自体或者同种异体（allogeneic）的IDO-positive DC的条件下会增生。而且研究人员发现在RA病人SF中T细胞的功能活性tryptophanyl-tRNA-synthetase (TTS)会大幅增加，从而导致T细胞中色氨酸的大量储存，以及对IDO介导的色氨酸分离抗性。

这些结果说明T细胞对IDO介导的色氨酸分离的抗性代表了RA病人自身反应T细胞持续产生的一个机理，而且T细胞中TTS表达的正调控也可能是一种新颖的治疗RA的方法。

中科院华南植物园发表《科学》文章

：来自中科院华南植物研究所（South China Botanical Garden），以及美国国际科学应用公司（SAIC）的研究人员就老龄林（old growth forest，或称熟林，原始林）对环境碳含量的影响这一生态学问题提出了不用于传统观点的新见解，为研究生态碳循环过程提供了重要的新思路。这一研究报告以“Brevia”的形式发表的新出版（12月1日）《Science》杂志上。

这一研究的第一作者和通讯作者是来自中国科学院华南植物园生态系统生态学研究方向首席科学家周国逸博士，参予研究的还有刘曙光博士及生态系统管理研究组首席研究员莫江明博士等。

森林生态系统对碳吸收与贮存具重要的贡献，其中影响森林生态系和大气间碳的循环，主要为植物体（林木）、地表枯枝落叶层、森林土壤中之土壤有机质、林产品的吸存与释放。

森林中的天然林大部份为过熟之老龄林，生命力逐渐衰退，对碳贮存功效已低，因此一般认为老龄林对于碳吸存（carbon sinks）作用甚小。但是在这篇文章中，研究人员发现华南地区保存的老龄林中20里面深的土壤层积累了令人吃惊的碳吸存——1979年到2003年25年间的一年一公顷平均碳含量为0.61 megagrams。

研究结果说明在这些森林中地下系统碳循环过程随着环境的变化而改变了，这对于之前普遍认同的观点是一个挑战——之前认为老龄林对于生态系统生态学的碳收支（carbon budget）作用微小。因此这一研究结果对于土壤碳动力学研究提出了一个新的非平衡的概念框架。