新发现:糖激活核受体的信号途径

　　

生物通报道： Scripps 研究所研究员最近发现葡萄糖能够激活肝X受体（Liver X Receptors，LXR）a和b的活性。LXR如同食物的传感器，指挥肌体对氧化固醇（oxysterols，短暂存在的胆固醇衍生物）等营养物质的反应，控制胆固醇和脂肪代谢相关基因的表达。

研究小组带头人said Enrique Saez说：“饮食的时候，葡萄糖涌入内脏，被肝脏中的LXP识别，然后LXP激活能将多余的葡萄糖转化为甘油三酸酯的酶表达，（葡萄糖）最终以脂肪的形式储存下来。我们发现LXP有两种作用——它与葡萄糖结合，诱导脂肪酸合成，这些使LXP成为治疗糖尿病和肥胖的侯选靶标。”

在近期一些动物研究中，Saez等发现被合成分子激活的LXP还可以诱导动脉硬化衰退。动脉硬化症是由于脂质代谢障碍所引起的一种疾病，其病理改变为胆固醇和脂肪沉着于动脉内膜深处，使管腔狭窄，小血管闭塞，削弱大量动脉和血管的功能，有可能导致中风、心脏病、眼病以及肾病。致病性胆固醇的表达量上升，与LXP结合，形成动脉硬化的第一发病原因。

“将LXP感应葡萄糖和控制脂肪生成的作用统一起来，可用于解释为何低脂/高糖食品诱导高甘油三酯血症（ hypertriglyceridemia，血液中甘油三酯水平上升），”Saez说，“LXP可以感觉多余的葡萄糖，诱导脂肪酸合成，协助肝将甘油三酸酯排放到血液中。因为LXP作为致病胆固醇聚合物的感应器，能够与葡萄糖、氧化固醇结合，提示（我们）LXP也许是高血糖症和动脉硬化症之间联系的纽带。”

实际上，Saez等最初是将LXP作为动脉硬化症的药物靶标来研究。他们用合成LXP配体喂养小鼠以激活反应，发现小鼠葡萄糖代谢过程更加活跃，并且活化作用抑制肝脏产生新的葡萄糖。于是，研究人员更加关注肝脏中LXP激活机制引发的葡萄糖水平变化。

令他们感到震惊的是葡萄糖会直接与LXP结合。这些是未预料到的，因为碳糖不符合激活核受体、转录因子（协调荷尔蒙和环境信号引起的基因表达）的典型配体的标准定义。Saez说这是这是首次发现糖激活核受体的信号途径，尽管结合的精确模型仍然未知。

作为研究的一部分，用只含有蔗糖或者D型葡萄糖的食物（不含胆固醇，以将天然的高氧胆固醇最小化）喂食小鼠。D－葡萄糖和GW3965（一种合成的LXP激活剂）诱导肝脏基因表达发生相似变化，提示LXP的功能如同一个葡萄糖传感器，对肝脏葡萄糖水平上升做出反应。LXP感应葡萄糖的能力以及其衍生物都非常与众不同：在其它核受体实验中都没有发现过。

目前研究的重点是LXP在肝脏、肠道中的葡萄糖传感器的功能。新的研究将关注是否胰腺等其它组织中，葡萄糖含量也会激活LXP。（生物通记者 小粥）