两研究小组在《自然》发表文章解析抗肿瘤新焦点

来自美国Regeneron研究实验室（Regeneron Research Laboratories）的Noguera-Troise小组和Ridgway小组这两个研究小组发现了一种替代VEGF（vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子）的阻断肿瘤的方法，并将这一研究成果公布12月21日《Nature》杂志上。

　　

生物通综合：来自美国Regeneron研究实验室（Regeneron Research Laboratories）的Noguera-Troise小组和Genentech, Inc的Ridgway小组这两个研究小组发现了一种替代VEGF（vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子）的阻断肿瘤的方法，并将这一研究成果公布12月21日《Nature》杂志上。

原文摘要：
Nature 444, 1032-1037 (21 December 2006) 
doi:10.1038/nature05355; Received 17 June 2006; Accepted 16 October 2006
Blockade of Dll4 inhibits tumour growth by promoting non-productive angiogenesis
[Abstract]

Nature 444, (21 December 2006) 
doi:10.1038/nature05355; Received 17 June 2006; Accepted 16 October 2006
Inhibition of Dll4 signalling inhibits tumour growth by deregulating angiogenesis
[Abstract]

血管内皮生长因子VEGF，也称为血管渗透因子(vascular permeability factor，VPF)，是在1989年由Ferrara N等在牛垂体滤泡星状细胞培养液中利用硫酸铵析出、肝素琼脂糖亲和层析法及两次反相高压液相色谱纯化得到的一种糖蛋白。它是内皮细胞的特异性丝裂原，也是一种有效的血管形成和血管通透性诱导因子。

VEGF诱导的血管形成和血管通透性增加对于肿瘤的生长、转移是必需的，研究人员发现能抑制或阻断VEGF的信号传导则能达到治疗肿瘤的目的，近年来有关这方面的研究报道层出不穷。但是VEGF的阻断并不是对所有肿瘤都有效，所以寻找替代方法的工作在继续。

在这篇文章中，研究人员发现VEGF极大地调控了Notch 配体Dll4（Delta-like ligand 4）的肿瘤内皮表达，进一步的研究也证明了Dll4在正常血管发育和肿瘤相关的血管发育过程中发挥关键作用。

Dll4 Fc是由Dll4 组成的融合蛋白，与免疫球蛋白G1的恒定区结合后能够阻断Dll4/Notch途径。Noguera-Troise研究小组将过表达Dll4或者过表达Dll4 Fc的大鼠C6肿瘤细胞移植到小鼠中。C6 Dll4-Fc肿瘤相关细胞和C6 Dll4肿瘤细胞中的Notch信号途径下降。形态学上，Dll4-Fc过表达与Dll4过表达相比，所导致的血管分支更多，血管结构更密。肿瘤生长离不开血管新生，奇怪的是C6 Dll4-Fc肿瘤的体积只有Dll4-Fc肿瘤体积的一半大小。 

研究结果与Ridgway小组的研究结果具有一致性。研究人员利用噬菌体抗体，阻断肿瘤中Dll4和Notch之间的相互作用。两支小组都发现抗Dll4治疗（anti-Dll4 treatment）能够有效抵制对VEGF抑制性无反应的肿瘤。视网膜内皮细胞是研究血管发育的一种体内模型，Ridgway等发现接受抗Dll4治疗的小鼠的视网膜内皮细胞（retinal Troise等发现C6 Dll4 Fc肿瘤比C6 Dll4肿瘤更加缺氧，因为Dll4-Fc肿瘤纤细的血管分支不适合输送血液。 

Noguera-Troise等利用腺病毒表达系统在小鼠体内表达Dll4-Fc，结果肿瘤的体积下降。更为重要的是，Ridgway等发现在接受抗Dll4治疗过程中，crypt（小肠粘膜隐窝）祖细胞保持未分化状态，证明Notch信号途径在这些细胞中依旧活跃。因此，Dll4/Notch信号途径似乎只在内皮分化和血管发育中受到限制。利用Notch信号途径的crypt祖细胞不受抗Dll4治疗的影响，提示这种癌症治疗法的副作用很小。 

总之，两个研究小组的实验都显示Dll4的活性在肿瘤功能性血管发育中发挥关键作用。基于此途径具有组织特异性，副作用很小，Dll4抑制剂为癌症治疗提供了一种新的可能。
（生物通：万纹）