上海生命科学家近期研究成果一览

上海生命科学家近期研究成果一览

　　

生物通综合： 上海可以说是生命科学人向往的“圣殿”，在这片美丽的土地上，蕴育出了许多优秀的人才和成果，近期上海科学家在生命科学领域取得了令人瞩目的成果：

上海中科院863、973项目发表文章解析癌症治疗新策略

生物通报道：来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学，上海交通大学生命科学技术学院，浙江理工大学新元医学与生物技术研究所，以及香港大学玛丽医院的研究人员利用一种经改造的腺病毒将XAF1（抑癌基因XIAP相关因子1）送入癌细胞中，获得了有效特异的抗肿瘤效果，为癌症基因治疗提供了一种新策略。这一研究成果公布在Nature出版社出版的《Cancer Gene Therapy》杂志上。

领导这一研究的是上海生科院的刘新垣院士，1991年被选为中国科学院院士，1992年被选为乌克兰科学院外籍院士，2001年被评选为第三世界科学院院士，现拥有三个院士头衔。

凋亡抑制蛋白IAPs（inhibitor of apoptosis protein）是一类在结构上具有同源性的细胞内源性凋亡抑制蛋白家族。人类IAPs的主要成员有X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）、cIAP1等，其中XIAP是IAP家族中最有效力的caspase抑制物，也是分子结构研究得最清楚的IAP家族成员。

XAF1，即XIAP相关因子1，是一个新近发现的通过与XIAP直接结合拮抗其抗凋亡作用的蛋白因子。XAF1在多种肿瘤细胞和组织中存在低表达或表达缺失，XAF1的基因沉默与其启动子高甲基化明显相关，并且过度表达可诱导凋亡，抑制肿瘤生长。因此XAF1被认为是一个新的肿瘤抑制基因。

在这篇文章中，研究人员获得了一种与ONYX-015相似的条件增殖性腺病毒(conditionally replicative adenovirus，CRAd）：ZD55，将其作为载体送XAF1入到肿瘤细胞中评估XAF1体内体外抗肿瘤作用。结果他们发现ZD55-XAF1具有有效特异的细胞病理效应（cytopathic effect，CPE），而且重要的是，在裸鼠结肠癌动物模型中ZD55-XAF1，比较于Ad-XAF1 (E1-deleted replication-defective viral)和ONYX-015，具有更高的肿瘤生长抑制作用。

除此之外，研究结果也说明ZD55-XAF1感染会导致caspase非依赖性细胞凋亡，虽然在这种感染情况下，caspase-3和poly(ADP-ribose)聚合酶会被轻微的激活，但是pan-caspase抑制剂预处理很难影响其细胞凋亡诱导活性。因此研究人员认为ZD55-XAF1是一种有效的基因-病毒治疗(gene-virotherapy of cancer）新策略，可以用于人类癌症的治疗。

上海交大生科院重点实验室发表《Plant Cell》文章

生物通报道：来自上海交通大学-上海生命科学学院-美国宾州大学生命科学联合学院微生物生理教育部重点实验室（Key Laboratory of Microbial Metabolism），上海大学生科院等处的研究人员发现水稻Tapetum Degeneration Retardation（tdr）基因对于绒毡层（Tapetum）的重要作用。这一研究成果公布在著名的植物期刊《Plant Cell》杂志上。

领导这一研究的是上海交通大学博士生导师张大兵教授。

开花植物的花药绒毡层在花粉发育过程中发挥重要作用。作为一种细胞程序化死亡过程（Programmed Cell Death, PCD），在花粉发育后期，绒毡层的降解可以为花粉外壁的形成以及花粉释放提供关键的营养物质。

目前，人们对于绒毡层降解的分子机制尚不清楚。在这篇文章中，通过γ射线诱变，研究人员分离到一雄性不育突变体，tapetum degeneration retardation (tdr)，其主要的突变表型为绒毡层和中层降解阻滞以及小孢子释放后降解，导致完全雄性不育。TDR基因编码一个定位于核内的bHLH（basic Helix loop helix）转录因子，可在绒毡层中特异性表达。进一步通过基因芯片分析，研究人员鉴定出至少1400个基因的表达水平因TDR基因突变而被改变。利用染色质免疫共沉淀方法，证明了TDR可能直接调控PCD 相关的Osc6 和 OsCP1基因的表达。这些结果表明TDR基因在水稻花药绒毡层降解和发育调控过程中发挥重要的作用。

中科院与上海交大发表《自然》子刊文章

生物通报道：中科院上海生命科学研究所健康科学研究所（Institute of Health Sciences）发育与疾病实验室（Laboratory of Development and Diseases），上海交通大学医学院，以及美国哈佛医学院，洛克菲勒大学，芝加哥大学，斯坦福大学多处研究机构深度解析了髓细胞（myeloid cell）转换过程中5号染色体长臂（Chromosome 5q）缺失α-catenin基因(CTNNA1)的表观抑制作用，为了解基因与疾病之间关系，以及对骨髓增生异常综合症（myelodysplastic syndrome, MDS，一种白血病前期失序症）和急性粒细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML)的治疗提供了重要资料。这一研究成果公布在12月《Nature-Medicine》杂志上。

文章的第一作者为中科院健康科学研究所”****“引进的刘廷析青年科学家（Ting Xi Liu）。

5号染色体长臂全部或者部分的中间缺失（Interstitial loss），又称为del(5q)，是人类骨髓增生异常综合症（myelodysplastic syndrome, MDS）和急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML)一种常见的克隆染色体异常，其上一个或多个肿瘤抑制基因的缺失被认为是引起这些疾病的致病机理。虽然在染色体5q31.1 (refs. 3–7)上已经描绘了一个主要的共缺失区域（commonly deleted region，CDR），但是目前在辨认这些染色体上的肿瘤抑制因子研究方面并未取得进展。

在这篇文章中，Liu等人通过对原始白血病起源细胞（leukemia-initiating cell）5q deletions中RNA基因表达，以及在正常造血干细胞（hematopoietic stem cells）中上述的CDR区域的12个基因进行分析，结果发现比较于正常造血干细胞或者患有MDS（AML）缺失5q deletion的个体，在带有5q deletion的AML（MDS）白血病起源干细胞中，编码CTNNA1的基因表达水平要低的多。进一步对HL-60细胞（带有5q31区域缺失的髓白血病细胞系）的分析发现CTNNA1启动子是由甲基化和组蛋白去乙酰化（acetylation）抑制的，在HL-60中重新回复CTNNA1的表达可以减少细胞增殖，加速细胞死亡。这些研究结构都说明造血干细胞中的αcatenin tumor suppressor也许为治疗人类del(5q)MDS和AML提供了新的方法。（

中科院上海健康研究所863项目获突破
报道：来自中科院上海生命科学研究院，上海交通大学医学院合作共建的健康科学研究所免疫学实验室，以及美国宾州大学医学院，日本东京大学等处的研究人员揭示了类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA)病人中滑液T细胞（synovial T cells）持续产生的模式，这对于免疫细胞和免疫分子在免疫相关性疾病中的作用及调节机理的了解提供了重要信息，这一研究成果公布在《the Journal of Immunology》杂志上。

领导这一研究的是上海健康科学研究所的张雁云教授，这一研究项目获得了科技部863项目（2002AA216121和 202CCCD2000），国家自然科学基金（NSFC30430650和30471593），以及上海市科学技术委员会项目(04DZ14902和03JC14085)，上海重点学科建设项目（T0206)，上海交通大学医学院资助（211工程）的资助。

免疫系统由自身反应T细胞（autoreactive T cells）和免疫调节细胞组成，正常的情况下两大组成部分相对平衡，大多数的自身免疫病的发生，与自身反应T细胞上升主导有关，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。

到目前已经有80种以上与自身免疫有关的疾病得到认识，这个数字还在增长，最好的例子是：在1983年发现磷脂抗体综合症。现在已经很清楚，免疫系统不仅在特定的免疫性病理过程中扮演关键角色，而且在许多其他疾病中通过炎症反应来发挥他的作用。过去半个世纪的研究理解了免疫自身、自身与非自身的识别，以及正常自身耐受的机制，清晰了解从对自身成分无反应到自身免疫病的一系列事件。

但是风湿性关节炎RA病人如何持续产生滑液T细胞的机理至今并不清楚，在这篇研究报告中，研究人员发现RA病人滑膜关节（synovial joints）组织和树突状细胞（dendritic cells，DC）比正常人可以表达更多的IDO。而且有趣的是，RA病人关节滑液（synovial fluid ，SF)中分离的T细胞在自体或者同种异体（allogeneic）的IDO-positive DC的条件下会增生。而且研究人员发现在RA病人SF中T细胞的功能活性tryptophanyl-tRNA-synthetase (TTS)会大幅增加，从而导致T细胞中色氨酸的大量储存，以及对IDO介导的色氨酸分离抗性。

这些结果说明T细胞对IDO介导的色氨酸分离的抗性代表了RA病人自身反应T细胞持续产生的一个机理，而且T细胞中TTS表达的正调控也可能是一种新颖的治疗RA的方法。

上海科学家发现机体免疫系统“刹车” 

    凡事都讲究适可而止。人体内的免疫系统也恪守这一准则：过激反应，反而会伤到自己；若是“刹车”及时，则可免受关节炎、哮喘、红斑狼疮等自身免疫性疾病的折磨。上海第二军医大学免疫学研究所、医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛院士和安华章副教授等，在细胞层面的研究中发现了一种机体免疫系统的“刹车”。

    这一新发现不仅让科学家对抗病毒免疫反应的“调度机制”多了几分了解，而且“提名”了抗病毒免疫治疗的新候选靶点。最新一期的国际著名学术期刊《免疫》发表了他们的论文，这是该期刊首次发表完全由我国科学家在国内完成的研究结果。

    科学研究已证实，激活免疫反应的，是机体内一类天然免疫识别受体“家族”，学名叫作Toll样受体。它们能识别病毒，“通知”免疫细胞，并“诱导”后者产生抗病毒的炎症细胞因子和I型干扰素等。免疫细胞和病原体之间的战斗就此开始。二军大科研人员发现，每每免疫反应被激活，就会有一类名为SHP的蛋白磷酸酶伴随出现。进一步研究显示，SHP2分子正是免疫系统中的“刹车”——当病原体统统被消灭后，SHP2会“喊停”，让免疫反应适可而止。一旦身体状况出现异常，“刹车”便“失灵”了，给了疾病可乘之机。有朝一日，随着科研的深入，此类天然“刹车”可“人工制造”，无疑将在抗病毒免疫治疗中大展拳脚。

    据介绍，SHP2分子是由国际著名华裔分子生物学家冯根生教授于1993年发现的，人们起初只知道它参与了细胞生长的信号传导过程。它在免疫反应中的负向调控作用，此次是首度发现和报道。冯根生教授对该项研究工作给予了大力支持。此项研究是国家自然科学基金重大项目和国家重大基础研究规划免疫学项目，同时还获得了市科委的资助。

上海科学家研究成果揭示食道癌发病新机制 
 
 
    癌症的发病机制一向为人关注。最近，中科院上海生命科学研究院营养科学研究所的一项最新研究发现，一对爱玩“推手游戏”的“兄弟”分子可能参与了食管癌发生发展的全过程，一旦正方“失手”，就可能造成细胞癌变。

    据该课题负责人谢东介绍，人体正常情况下，“正方”与免疫相关的分子IRF-1含量较高，它能“扶持”干扰素在细胞中起作用，抵抗病毒感染以及具有癌变倾向细胞的生长。而“反方”IRF-2则抑制干扰素，间接“助纣为虐”。正是这对“兄弟”“你推我挡”的“游戏”，使人体维持微妙的平衡。一旦“正方”长期处于弱势，邪恶的IRF-2就会帮助病毒得寸进尺地“侵蚀”健康细胞，使肌体炎症长期难以恢复，最终导致细胞生长失控，发生癌变。

    研究人员通过对临床标本的分析发现，食管癌组织中，这一正一邪两“兄弟”明显“势力”不均：IRF-2占据强势，表达量明显增多，而IRF-1则远远败落下风。因此，研究组成员推测，有可能是食管慢性炎症导致IRF-2积累，逐渐使得细胞调控失常，最终发生癌变。

    此外，通过对不同级别食管癌的蛋白表达的分析，一些与发病相关的特异分子首次“浮出水面”。谢东表示，如果应用到临床实践，这项技术可从分子层面进行辅助诊断。到那时，食管癌早期检出率将大大提高。而且，发现后还可帮助准确分级，根据病程不同，采用不同治疗方法。

    据悉，相关论文已被国际权威刊物《癌症研究》和《蛋白质组学》接受。

   

 盘点2006生命科学：耐心 理智 创新 
 

　　编者按：当2006年的日历即将被翻过的时候，又到了年终盘点的时刻。时间的脚步总是那样匆匆，365天的轨迹，有的依然清晰似昨日，有的渐已模糊。回首2006，科学领域里大大小小的新闻无数，又有哪些值得我们牢记在心？

　　从今天起，本报将推出“2006年终专稿”系列综述，将从生命科学、环境保护、科学道德、基础科学、科技政策五个方面，与读者一起捡起那一颗颗闪亮的“珍珠”，以穿成一串回忆的“项链”。

　　生命科学被认为是21世纪极具风险和挑战也最有希望取得重大突破的“热土”，回顾2006年国内外生命科学研究，更加让人体会到，生命科学研究不仅需要技术，更需要耐心和理智，需要思维上的创新。

　　收获：硕果累累

　　5月18日，英、美科学家报告，人类最后一个染色体——1号染色体中的3141个基因全部测序完成。这些基因的缺陷涉及350多种疾病，如癌症、帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等。这标志着历时16年的人类基因组计划宣告完成。5月25日，一个国际研究小组于在线出版的Science上报告，他们通过长期的研究证实HIV-1病毒的确起源于喀麦隆的野生黑猩猩，人类首次追溯到了艾滋病的“根”。8月31日，美国国立癌症研究所学者于Science上在线报告，他们用基因疗法治疗黑素瘤初显成效，且未发现该疗法有毒性作用，希望能将其用于乳腺癌、肺癌和其他癌症的治疗……

　　在中国，解放军第四军医大学西京医院4月14日完成了我国首例“颜面部复合组织异体移植术”。10月，军事医学科学院研制的我国首台移动式生物安全三级实验室；11月，中国科学院动物研究所研发成功目前国际上已知的含量最高的病毒杀虫剂产品。经过十多年不懈探索与反复实践，由中国农业科学院作物科学研究所研究员刘秉华等建立的矮败小麦高效育种技术新体系，成功应用于小麦育种实践并取得了显著成效……

　　2006年生命科学研究硕果累累，Science、Nature、Cell等国际知名期刊发表了大量的中外科学家有影响的研究成果。当然，最令国人自豪的是，11月9日，世界卫生大会特别会议选举中国推荐的候选人陈冯富珍女士为WHO新任总干事，陈冯富珍由此成为在联合国专门机构中担任最高职位的中国人。

　　疫苗：有人欢喜有人忧

　　6月8日，美国FDA宣布批准世界上第一个可预防人乳头状瘤病毒(HPV)引起的宫颈癌的疫苗上市，宫颈癌疫苗由此成为人类历史上第一个癌症疫苗。但中国医学科学院/中国协和医科大学肿瘤研究所流行病学研究室主任乔友林教授向记者表示，宫颈癌疫苗之所以能在15年后“横空出世”，最主要的还是得益于科学家找到了宫颈癌的致病“元凶”HPV。而目前摆在国际医学界特别是肿瘤研究者面前的一道难题是，对许多癌症的发病机理我们并不清楚，这也使其他癌症疫苗的研发变得“无从下手”，宫颈癌疫苗的研制成功也许并不具有普遍意义。

　　当12月1日世界艾滋病日到来的时候，科学界又不得不面对这样一个尴尬的事实，虽然迄今全球范围内对艾滋病疫苗进行了广泛的临床前试验研究，以及近百次的艾滋病疫苗I期临床试验，有少数疫苗已完成或正在进行II期临床试验，但目前尚无在临床试验中显示能提供确切保护作用的疫苗，已完成的两个艾滋病疫苗III期临床试验均宣告失败。尽管艾滋病疫苗研究“屡战屡败”，但科学家们仍苦苦地耐心求索。

　　在人类与疾病的博弈中，我们通过疫苗战胜了天花、脊髓灰质炎、百日咳。但是疫苗研究的复杂性和不确定性提醒人们，不应当将所有的疾病特别是癌症的预防都寄希望于疫苗，健康的生活方式、良好的饮食习惯应该是人们远离疾病困扰的“捷径”。

　　挑战：来自生命伦理

　　7月19日，美国总统布什首次行使否决权，否决了被称为H.R. 810议案的《干细胞研究加强法案》，但此后不到一周，7月24日欧盟25国决定拨款510亿欧元，继续资助欧盟国家境内的研究人员有限度地开展人类干细胞研究。干细胞研究受到来自生命伦理的挑战。

　　在生命科学研究中，只要是人来操纵的事情就很难确保能100%规避风险，这不仅需要道德和良知，更需要法律、法规、规章制度来规范研究人员的行为。美国与欧盟的干细胞研究之争实际上体现了现代生命科学研究中正在越来越多遇到的难以回避的科学与伦理问题。其实，生命伦理之争并非仅限于干细胞研究，生命科学研究中的器官发育、组织工程、动物克隆、生育缺陷、辅助生殖等，都会涉及一些非常敏感的伦理问题，需要科学工作者理性对待。

　　8月，“第八届世界生命伦理学大会”在北京举行。中国科学院副院长陈竺院士在给大会的致辞中指出，生命伦理学是科学与伦理相互交叉、相互渗透的重要领域。一方面，它要维护科学的利益，保护和促进科学的健康发展，而不能成为科学发展的障碍；另一方面，它又要维护人的权利和尊严，使科学更好地为人类造福，而不是危害人类。因此，促进科学与伦理的良性互动，在科学与伦理之间寻求合理平衡，是生命伦理学责无旁贷的任务，也是它存在的重大理由。

　　整合：创新思维

　　10月20日，出席“整合动物学国际研讨会”的国际动物学会主席John Buckeridge教授在北京指出，动物学研究所涉及的领域越来越广，分支也越来越细，分支学科纷繁复杂。随着学科的细分，学科之间少有往来，很多人热衷于“单打独斗”。 但是想要依靠“单打独斗”来取得高水平的研究成果是非常困难的，要推动21世纪动物学的向前发展，整合动物学是一个重要的发展方向。

　　11月16日，在以“系统生物学与中医药发展”为主题的第291次香山科学会议上，陈凯先院士、陈竺院士、王永炎院士和刘德培院士等专家指出，在相当长的时间里面，由于受到“还原论”思想的影响，使得生命科学和医学研究分科越来越细，专业越来越窄。人体是一个整体，过度“破碎化”的专业化无助于人类所面对的纷繁复杂的医学难题的解决。系统生物医学为中西两大医学的会聚创造了前所未有的机遇和平台，物理学与化学、计算机科学、信息科学、工程科学现在都已经极大地融合到了生命科学的研究之中，重视生命科学的复杂性和整体性研究已成为21世纪生命科学的发展趋势。