维持HIV潜伏状态的一个简单的回路抑制开关（图）

生物通报道：网络版《PLoS Biology》一篇文章中，Leor Weinberger和Thomas Shenk推测动物病毒（包括HIV），通过持续地修饰和删除，或者引入主要转录催化剂的抑制物，调节其正反馈、维持潜伏状态。

　　

生物通报道：细胞中的病毒经常处于潜伏期，基因关闭直到有外界刺激将其激活。当刺激出现后，病毒迅速通过内部正反馈环（positive-feedback loops）启动基因转录，产生蛋白。如果病毒所处的环境被很好地调节，并且潜伏期时病毒基因表达静止，那么这个系统是万无一失的。但事实没有这么简单，经常会有少量噪音和少量潜在的错误转录。这为病毒出了一道题——它们是怎样预防错误转录全面爆发的？

某些噬菌体通过编码复杂的抑制回路（repressor circuits）有效阻止转录。但是动物病毒，特别是HIV，似乎缺乏相似的抑制回路。网络版《PLoS Biology》一篇文章中，Leor Weinberger和Thomas Shenk推测动物病毒（包括HIV），通过持续地修饰和删除，或者引入主要转录催化剂的抑制物，调节其正反馈、维持潜伏状态。
HIV的转录催化剂——Tat基因，由HIV基因组编码。Tat被转录后，不仅提高了其自身的转录速度，也加快了其它基因的转录，导致病毒复制。因此，Tat蛋白如同一个分子开关，成为调节潜伏期的潜在靶标。某些分子的“开”和“关”之间的转换受其自身寡聚化（self-oligomerization)或者自身聚集调节。结合和解聚引起的形状改变驱动复合体实现两种稳定构造。但是，作者没有找到任何实验证据证明Tat寡聚化，相反，开和关的形式似乎都是单体。

图：HIV的Tat转录激活其自身，但是这些需要脱乙酰化Tat（TatD）和乙酰化Tat（TatA）之间的转换，这种反应建立了一种反馈抑制物，抑制回路。

其它实验显示，乙酰化（acetyl group，添加一个乙酰基）激活Tat，脱乙酰（deacetylation）使Tat失活。乙酰化或脱乙酰，能够改变蛋白的特征。基于对乙酰化和脱乙酰动力学的了解，研究人员推测，在Tat回路中存在一个阻滞物。一个简单的数学模型显示，乙酰化和脱乙酰之间的互换，再加上已知的Tat降解速率，足够编码一个阻滞物，解释“Tat回路的关闭”和“HIV潜伏状态的稳定性”。

在Tat阻滞物模型中，如同在细胞中，Tat脱乙酰速率比乙酰化速率高。脱乙酰（失活）的Tat会采取1－2条途径——恢复乙酰化（激活）Tat，或者通过细胞器降解。将适当的转换和降解速率添入数学模型，发现在错误转录爆发后，有出现有活性的Tat，但稍纵即灭，没有打破病毒的潜伏状态。这个模型很快在细胞培养实验中得到验证。一系列怀疑Tat阻滞物的细胞培养实验被完成了。比如，抑制脱乙酰酶SirT1会导致Tat转录，证实Tat乙酰化在控制病毒潜伏中发挥作用。最终，模拟吵杂条件提示这种简单的阻滞物系统，比起假设的低聚物依赖性开关能够更好地抵抗环境的动荡。细胞分类实验（cell-sorting experiments）肯定了这个假设。

这种简单的开关，大多数情况下无效的反应压过有活性的反应，如同一个“反馈阻滞物”， 研究人员认为其基本特征在其它需要快速在两种状态中进行转换，以抵抗环境噪音的系统中也存在。他们的模型为一些关于Tat和HIV的难以解释的现象提供了参考。Tat含有至少两个乙酰化位点，都脱乙酰后才能将转录关闭。研究人员认为这种关闭条件可以避免轻易进入关闭状态。此模型还可用于解释为何较低的病毒浓度也会使一些HIV患者经历短暂的病毒激活，研究人员认为这些病毒激活脉冲也许会随机提高Tat活性，也许成为SirT1酶的环境抑制物。(生物通记者 小粥）