DNA损伤修复缺陷与衰老理论终统一

　　

生物通报道：12月20日出版的《Nature》杂志一篇文章报道说，细胞中累积的遗传物质损伤是造成衰老的一大原因。

Progeria是一种稀有的遗传疾病，患者迅速衰老，过早死亡。12月20日《Nature》文章报道，由DNA修复基因发生突变导致的progeria，将长期以来围绕衰老的两个竞争理论统一起来。荷兰鹿特丹伊拉兹马斯医学中心遗传学部带头人Jan Hoeijmakers及其同事在研究一位progeria患者和遗传手段敲除的小鼠模型后确定：DNA损伤引起衰老，但是某种程度上说是由遗传决定的。

这种新疾病，被研究人员称做XFE progeroid综合症，表示儿童早老症（或者未成熟衰老）和着色性干皮肤（xeroderma pigmentosum，XP）、Cockayne 综合症等DNA损伤修复相关疾病的综合症。被研究的是一名15岁progeroid患者，患不仅生长缓慢，肾和肝功能有问题，容貌像老人，而且对光照敏感（这是DNA修复缺陷的特征）。
研究人员将小鼠中与progeroid病相关的基因敲除，发现小鼠15天龄时的转录谱（transcriptome profile）与正常小鼠2.5岁时的非常相似，由负责生长活动向DNA修复和维持细胞功能方向偏移。衰老是一个渐变过程，面对未修复的DNA损伤或者其它刺激，细胞将从侧重生长转到侧重维持活性。progeria患者，这种改变发生在生命早期，而正常人群出现的较晚。

研究过程回放

研究开始于一个以外发现：早老小鼠体内与DNA的核苷酸切除修复（nucleotide excision repair）过程有关的基因——ERCC1发生突变。文章第一作者、匹兹堡大学医学院分子遗传学和生化副教授Laura Niedernhofer说：“如果你敲除小鼠体内与人类着色性干皮肤症相关的核苷酸切除修复所需基因，衰老过程不会加速，只是得到了易患癌症的小鼠。所以说ERCC1真的是一个大意外。”

这个意外引导研究小组寻找有相似疾病的人类患者。伊拉兹马斯临床遗传学服务部接纳了一名前来就诊的15岁阿富汗男孩。男孩患有因为严重的慢性晒斑等XP表型特征，但同时也具有progeroid综合症症状。研究人员对这个男孩的DNA修复途径中的成分进行分析，发现一种经常与mild XP有关的基因XPF突变。

XPF是一个由ERCC1组成的复合体，与链内（intrastrand）和链间（interstrand）DNA损伤的核苷酸切除修复有关。XP患者不能进行链内修复，但是这位患者的细胞也不能修复对DNA修复和转录过程有破坏作用的链间交联。Hoeijmakers认为，不能消除这些更具危险性的损伤可能是引发这位患者和ERCC1小鼠中见到的早老综合症的重要原因。

somatotroph axis（亲躯体细胞轴）被Niedernhofer称为“生长激素和IGF1信号途径的魔力指令”。患者somatotroph axis中的基因下调。somatotroph axis控制细胞处于生长状态还是维持功能状态，发生突变会影响动物的寿命，而卡路里限制（也会延长寿命）会下调此轴。

Hoeijmakers说：“如果此系统高度活跃，（并且）胰岛素水平很高，生长就很快。如果系统下降，会引起发育不足，但会进行更多的保养和修理。我们称之为‘存活发应（survival response）'。”
霍华德修斯医学院研究员、波士顿儿童医院遗传学教授Frederick Alt认为这项研究“为‘累积未修复的DNA损伤是正常衰老的原因之一'提供了最好的数据。”他说更令人兴奋的是，这篇文章证实“衰老过程中，DNA损伤和IGF1/胰岛素信号途径有关”。Alt在今年早期研究另一种基因被敲除的小鼠时，也发现DNA损伤、胰岛素信号途径和衰老有关，但他不清楚DNA修复和IGF1/胰岛素途径之间的沟通方式。

儿童早老症研究基金会（Progeria Research Foundation）医学主任Leslie Gordon说新的研究证实了一种假说：衰老可能有好多原因引起，但可能只经过一小部分共同的下游途径引起最终病状。（生物通记者 小粥）

L.J. Niedernhofer et al., "A new progeroid syndrome reveals that genotoxic stress suppresses the somatotroph axis," Nature, 444:1038 - 43, 21/28 December 2006.
http://www.nature.com