上海中科院863、973项目发表文章解析癌症治疗新策略

　　

生物通报道：来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学，上海交通大学生命科学技术学院，浙江理工大学新元医学与生物技术研究所，以及香港大学玛丽医院的研究人员利用一种经改造的腺病毒将XAF1（抑癌基因XIAP相关因子1）送入癌细胞中，获得了有效特异的抗肿瘤效果，为癌症基因治疗提供了一种新策略。这一研究成果公布在Nature出版社出版的《Cancer Gene Therapy》杂志上。

领导这一研究的是上海生科院的刘新垣院士，1991年被选为中国科学院院士，1992年被选为乌克兰科学院外籍院士，2001年被评选为第三世界科学院院士，现拥有三个院士头衔。

原文摘要：
Cancer Gene Therapy (2007) 14, 82–90. doi:10.1038/sj.cgt.7700992
Potent antitumor efficacy of XAF1 delivered by conditionally replicative adenovirus vector via caspase-independent apoptosis
[Abstract]

凋亡抑制蛋白IAPs（inhibitor of apoptosis protein）是一类在结构上具有同源性的细胞内源性凋亡抑制蛋白家族。人类IAPs的主要成员有X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）、cIAP1等，其中XIAP是IAP家族中最有效力的caspase抑制物，也是分子结构研究得最清楚的IAP家族成员。

XAF1，即XIAP相关因子1，是一个新近发现的通过与XIAP直接结合拮抗其抗凋亡作用的蛋白因子。XAF1在多种肿瘤细胞和组织中存在低表达或表达缺失，XAF1的基因沉默与其启动子高甲基化明显相关，并且过度表达可诱导凋亡，抑制肿瘤生长。因此XAF1被认为是一个新的肿瘤抑制基因。

在这篇文章中，研究人员获得了一种与ONYX-015相似的条件增殖性腺病毒(conditionally replicative adenovirus，CRAd）：ZD55，将其作为载体送XAF1入到肿瘤细胞中评估XAF1体内体外抗肿瘤作用。结果他们发现ZD55-XAF1具有有效特异的细胞病理效应（cytopathic effect，CPE），而且重要的是，在裸鼠结肠癌动物模型中ZD55-XAF1，比较于Ad-XAF1 (E1-deleted replication-defective viral)和ONYX-015，具有更高的肿瘤生长抑制作用。

除此之外，研究结果也说明ZD55-XAF1感染会导致caspase非依赖性细胞凋亡，虽然在这种感染情况下，caspase-3和poly(ADP-ribose)聚合酶会被轻微的激活，但是pan-caspase抑制剂预处理很难影响其细胞凋亡诱导活性。因此研究人员认为ZD55-XAF1是一种有效的基因-病毒治疗(gene-virotherapy of cancer）新策略，可以用于人类癌症的治疗。
（生物通：张迪）

附1：

（ZD55-XAF1引起的细胞凋亡）

附2：
刘新垣 简介

男，分子生物学家，中科院院士。1927年11月生于湖南省，1952年南开大学化学系毕业后，在河北医学院任教数年，1957年考入中科院上海生化所“副博士”研究生班， 1963年毕业后留所直到2000年，1983-1984年在美国罗氏分子生物学研究所工作过1年半。2000以后工作于合并后的中科院生化与细胞所。他于1979年升为付研，1985年升为正研，随后不久即评为博导。已培养硕、博士生50多名。不少学生获得各种奖励，包括院长优秀奖。在他的研究中，共发表论文近300多篇，许多是在国内外著名杂志上发表的，已编纂刘新垣论文集八册。共获各种奖励30多项，其中有许多为科技一等、二等奖，这些都说明刘教授的工作具有创新性和国际先进水平。故他于1991年被选为中国科学院院士，1992年被选为乌克兰科学院外籍院士，2001年被评选为第三世界科学院院士。现拥有三个院士头衔。

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研究方向 癌症的靶向基因-病毒治疗 

研究工作 刘教授曾研究过很多项目：

1.RNA结构功能：首次发现大分子RNA中存在稀有碱基等，为中科院自然科学一等奖的部份内容；

2.核酸人工合成：在酵母丙氨酸tRNA人工全合成中，用他创建的酶学方法合成了化学方法无法合成的数个带稀有碱基的片段，功不可没；

3.基因工程；表达γ-干扰素水平达菌体总蛋白的60%-80%（有专利），国际罕见，为1990年中科院十大科技新闻之一，曾评为中科院科技进步一等奖，获临床批文后，获国家科技进步二等奖。IL-2工作，从基因工程到获得销售批文又得到另一个国家级科技进步二等奖；

4.干扰素作用原理：发现干扰素的作用介质2’-5’A的许多新生物功能及其受体的存在；

5.白细胞介素-2镇痛作用：发现了IL-2的镇痛功能和它的活动中心，改用基因治疗后在蛛网膜下腔注射一针IL-2基因，可延长其半衰期300倍(用脂质体载体)到1500倍(用腺病毒载体)，还证实IL-2能与鸦片受体结合，故最近又发现它有戒毒作用； 

6.胞内信号转导：这曾是“九五”中科院重大项目，在国内外优秀期刊发表了20多篇论文；

7.Parkinson’s病的基因治疗：曾在Gene Therapy等著名杂志发表了文章；

8.肿瘤的靶向基因病毒治疗：这是他最近创建的一个肿瘤治疗新策略，已有数种方案可在动物模型上将实体瘤全部消灭，将有极大的理论和实用价值(在下面详述)。从以上研究说明，他在每个项目中，都有杰出成果，其中不少为首次发现、首次报导或国际罕见或无法取代等，所以曾被评为有突出贡献的科学家、先进工作者、优秀博导等荣誉称号。

他曾是中科院生物学部第一个下海的院士，在公司研制成功8个产品，并被选为全国优秀发明家。1999年辞去公司董事长总经理职务，回到实验室专门从事科研工作；2000年按发表文章按IF值计算，其研究组的成绩为生化所第一；2001年他还被选为第三世界科学院院士和获得香港何梁何利奖。

近期工作介绍：

目前他主要是进行恶性肿瘤的靶向基因-病毒治疗的基础和应用研究（Targeting Gene-ViroTherapy of Cancer），这是刘新垣提出的抗癌新策略，即将基因治疗与病毒治疗相结合的策略。基因治疗已取得一些进展，但无重大突破研究，病毒治疗方面也取得不少成果，但也无重大突破。刘新垣教授则将两者的优秀结合起来，建立了此癌症治疗新策略，已取得很好结果。他们首先构建ZD55载体（即在腺病毒E1b区除去55KD基因），pZD55与ONYX-015基本相似，它们能专门进入p53功能缺失的肿瘤，并将后者杀死，但刘等构建的方法与ONYX-015完全不同，刘为Ad5，后者为Ad2/Ad5融合病毒，且构建方法十分麻烦，而刘等所用方法十分简单，尤其重要pZD55含有克隆位点可以插入外源抗癌基因而成为pZD55-gene，即构成Targeting Gene-ViroTherapy，而ONYX-015则不可能。刘等上述取得很好结果如2003年Cell Res.文章，2004年Mol. Therapy文章，但单用一个基因，效率还不够高，不足以全部消灭实验动物肿瘤，后来他们又创造了双基因-病毒治疗方法，即Target Dual Gene-ViroTherapy，因为两个基因可能有互相作用或协同效应，因此可达到完全消灭实验动物肿瘤的作用，因此有三篇文章发表在Mol. Therap.（IF：6.125），一篇在Hepatology（IF：9.503），已申请国内外专利。另一方面，他们还构建了hTERT-Adv.，即腺病毒中E1A的启动子被hTERT（端粒酶逆转录酶）启动子作代替，而hTERT在85-90％的肿瘤都升高，故取得肿瘤靶向治疗的好结果（2004 Oncogene），但这还只是病毒治疗方案，后在hTERT-Adv.中再加入杀伤基因，则就成为基因―病毒治疗了，文章发表于Cancer Res.。如选择基因较好或适当的双基因，也基本上可全部消灭移植性动物肿瘤。这还不够，他们最近又建立了癌症的双靶向调控病毒-双基因治疗策略，这将是最好的癌症治疗的最好策略，已取得好成果并申请了专利。上述工作都是用改造的腺病毒作为载体而进行的，但腺病毒有一定免疫原性，在抗体内很快将被它诱生的抗体所消灭，故最近他们又发展了第三代腺病毒载体，即Gutless (GL) 腺病毒载体，即将Adv.中的基因全部删除掉，故它完全没有无免疫原性，不会产生抗体而被灭活，是目前最好的基因治疗载体之一，基因治疗的疗效，主要依赖于其所用的载体。利用Gutless载体，他们又提出一个可调控的靶向抗癌系统，即在GL腺病毒中装入了两个表达框，一个是trans- activator（TA）的表达框，另一个是受TA激活而启动的抗癌基因表达框。在这个系统中TA受肿瘤特异性的hTERT启动子的控制，但产生的TA又要受RU486的诱导所调控。因此，不是肿瘤细胞，TA不会表达；不加外源RU486，TA又不能发挥作用，抗癌基因也不会表达；只有在癌组织，又有外加了RU486后，抗癌基因才能表达然后杀伤肿瘤，否则这个系统就不会发生作用，也不会有抗癌的基因表达，这样就没有副作用或很小了。所以这样的肿瘤靶向性可调控系统，一定也会对肿瘤治疗的研究作出重要贡献。此外，前面所述双基因策略及双靶向病毒调控双基因策略，均可移植到第三代Gutless中，又可发表大量文章并获得一批专利。
由于刘教授最近创造了一系列新思维和新策略，故2004年他们已发表论文13篇，其中IF值在6以上的好文章有5篇，IF值在5分以下的还有几篇。此外，2004年还获得浙江理工大学共计2100万元的资助，建立了新元医学生物技术研究所，浙江理工大学生命科学院还获得浙江省重中之重的4年资助，其中刘教授又可获得1000万元以上资金，故他在浙江的资金很充足，其设备要比他上海的实验室要好很多。浙江的研究所的研究工作现已开始启航，估计到2008年可发展到约25位在编人员，75名以上研究生，总共约100多人。2005年之后，刘教授每年的文章将大大超过2004年，而且由于他的基础研究取得上述那么好成果和专利，他一定会获得一种很好的抗癌药物，进入临床，造福癌症患者，造福于人民。