长春应化所Z-DNA研究成果登上PNAS

　　

生物通综合报道：中国科学院长春应用化学研究所稀土化学与物理重点实验室曲晓刚研究员所领导的生物无机化学研究组，在中科院“****”及国家基金委杰出青年基金等项目的支持下，在核酸序列特异性识别及构象功能转化开展了系列创新性的工作，取得了突破性进展。研究组关于纳米管与四链DNA作用的最新研究结果发表在国际权威期刊《美国科学院院刊》上。检索信息如下：

 

Published online before print December 13, 2006
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0607245103

 

Chemistry
Carboxyl-modified single-walled carbon nanotubes selectively induce human telomeric i-motif formation

( circular dichroism | DNA conformation | i-motif DNA | ligand-DNA interactions )

Xi Li, Yinghua Peng, Jinsong Ren, and Xiaogang Qu *

Division of Biological Inorganic Chemistry, Key Laboratory of Rare Earth Chemistry and Physics, Graduate School of the Chinese Academy of Sciences, and Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Changchun, Jilin 130022, China

    人类端粒DNA由于其与衰老和疾病如癌症等密切相关已成为目前生物学、化学和药学等领域的研究热点。他们利用化学修饰及生物化学和生物物理方法，结合波谱学手段，发现羧基化纳米管可显著提高富含胞嘧啶的人类端粒序列稳定性；但不影响富含鸟嘌呤人类端粒序列的稳定性。进一步实验结果表明羧基化纳米管可阻止双链形成并选择性诱导富含胞嘧啶的人类端粒序列形成四链结构，该结构被称为“i-motif”。人类端粒DNA形成四链结构可以阻止癌细胞端粒酶活性，破坏以RNA序列为模板合成端粒DNA，进而抑制癌细胞的无限增殖。为此，端粒酶已成为癌症治疗的有效靶点，设计、合成并筛选具有特异性稳定四股螺旋DNA结构试剂具有重要意义。而过去报道的稳定试剂主要是针对富含鸟嘌呤的人类端粒序列。纳米管在基因治疗、膜分离及药物载体等方面都显示了潜在的应用前景，选择性稳定富含胞嘧啶端粒序列为纳米管生物学应用提供新思路。这一研究结果是在他们研究纳米管与双链DNA作用基础上完成的  (Nucleic  Acids  Res.  2006,  34,  3670-3676)。研究组发现纳米管具有序列选择性去稳定双链、三链DNA并促使双链DNA发生B-A构象转化。进而揭示了长期以来纳米管可使DNA发生聚集的作用机理并用实验证实纳米管结合在DNA大沟区，与理论模拟结果一致。

    Z-DNA在生物体内不是稳定存在的，是在转录过程中形成的过渡态。近期研究表明它的形成与癌症等疾病发生有关。为此，研究Z-DNA形成探针具有重要生物学意义。他们通过系列研究发现稀土铕Eu与氨基酸ASP的配合物在体温低盐条件下，促使B-DNA转化为Z-DNA并且这种转化与体内RNA聚合酶作用类似，具有可逆性；其独特的谱学性质变化为认识及检测体内Z-DNA提供探针(Biophysical  J.  2006,  90,  3203-3207)；而稀土铕Eu与氨基酸Val的配合物可促进在体内复制及转录具有重要功能的单链prA及polydA产生二级结构；目前针对人类单链RNA聚合酶PAP为靶点的单链核酸药物报道很少，这些实验结果对单链核酸药物设计及揭示稀土生物学效应具有指导作用。(FEBS  Lett.  2006,  580,  3726-3730)。

    影响药物与DNA识别及稳定作用的因素包括药物分子大小、立体化学；溶液条件；DNA构象及序列等。他们发现水分子参与调控；邻近碱基序列引起药物与DNA结合反应的熵-焓互补；邻近碱基序列同样制约DNA的长程电荷传递过程。  对相同长度(AA)n  及(AT)n系列，DNA  越稳定，电荷传递速率越快。系列工作发表在Biochemistry  (2006,  45,  13543-13550;  2003,  42,  11960-11967)。

 

曲晓刚博士 ，化学生物学，研究员, 博士生导师, 生物无机化学研究组组长。

 

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学习和工作经历 

2002-至今 长春应化所稀土化学与物理重点实验室，研究员
 应化所学术委员会副主任，吉林大学生命科学院兼职教授
2000-2002  美国加州理工学院California Institute of Technology, 
诺贝尔奖获得者Zewail NSF Laboratory for Molecular Sciences  
1996-1999  美国 University of Mississippi Medical Center, School of Medicine
1995-1996  香港城大, Department of Chemistry and Biology
1989-1994,  中科院长春应用化学研究生, 获生物电化学专业博士学位
主要荣誉 
中科院“****”终期考评优秀入选者 (2005)
国家杰出青年科学基金（2002年）
中科院“****”（2002年）
中科院院长奖（1995年）
承担课题情况
中科院优秀“****”入选者
国家自然科学基金重点项目
国家杰出青年科学基金
中国科学院“****”
国家自然科学基金面上项目
培养研究生情况
目前在读研究生10名，其中博士生4名、硕士生6名。已培养硕士1名；博士3名；其中1人现在美国做博士后研究

 

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