《自然》子刊文章与《科学》文章共同提出治疗警惕

　　

生物通综合：在12月的《Nature—Neuroscience》杂志，以及之前的《科学》杂志上，研究人员发现了一种在阿尔茨海默氏症中产生毒蛋白质的酶：BACE1酶对髓鞘来说至关重要，这说明以BACE1酶为靶标的阿尔茨海默氏症治疗方法可能会产生严重的副作用。

阿尔茨海默病是与老龄化有关的、以大脑细神经细胞广泛死亡为特点的疾病，该病的主要病理表现之一就是组织中出现一种特殊蛋白碎片的不可溶聚合体ß-淀粉蛋白。淀粉蛋白肽是在蛋白切割酶（蛋白酶）作用下形成的，其中包括将淀粉蛋白前体蛋白（APP）分解成碎片的BACE1（淀粉蛋白前体ß位分解酶1），这样就在神经细胞表面释放出ß-淀粉蛋白。当基因编码BACE1被灭活或者其活性被药物抑制，APP产生有害淀粉蛋白就会被阻止，阿尔茨海默病也就不能发展。

髓鞘是围绕着神经细胞的绝缘性脂肪，它能确保神经脉冲信号迅速而有效地到达目的地。研究人员发现来自美国克利夫兰医学中心莱纳研究所(Lerner Research Institute）的严奇强（Riqiang Yan，音译）等人（《Nature—Neuroscience》）通过小鼠实验发现了这种BACE1酶对髓鞘来说作用重大。

同时来自德国、美国和比利时科学家一起合作得出的研究结果也发现BACE1酶（或称为ß分泌物）除了有预防神经传导短路的作用外，还能确保神经纤维（轴突）与髓鞘充分绝缘而保证电脉冲的快速传导，类似于电线的绝缘塑料。

BACE1这一新的关键作用的发现将为开发治疗阿尔茨海默的药物产生重大冲击。研究人员通过对改基因的小鼠的研究已经证明，当基因编码的BACE1被失活，阿尔茨海默病就会得到控制。然而现在研究人员发现这些变异老鼠缺乏形成完整髓鞘的能力，这就会造成神经损害导致相应的神经病。研究人员克里斯汀.哈斯教授指出：“这些调查结果让我们首次密切关注阿尔茨海默抑制剂的副作用。”

在这一研究中，研究人员发现基因编码BACE1失活后，周围神经的绝缘髓鞘就不能正常形成，此外，小直径痛觉神经细胞纤维形成雷马克束时也出现异常。令研究人员感兴趣的是，在神经细胞发生BACE1突变的小鼠中发现了高水平的以非裂解形式存在的蛋白-Ⅲ型Neuregulin-1。阿里斯泰．盖里特博士和卡门.伯斯麦尔博士首次证明，神经细胞产生Ⅲ型Neuregulin-1来吸附施万细胞（周围神经系统的绝缘胶质）到神经纤维上。这些施万细胞沿着神经纤维迁移并形成髓鞘。

而在严等人的研究中，研究人员对删除了BACE1基因的小鼠进行实验，发现这种小鼠从大脑到脊柱的神经细胞的髓磷脂外层度变薄了，而且这种情况一直持续到成年。因此他们认为通常情况下BACE1通过激活神经胶质细胞生长因子NRG行使功能，NRG参与了髓磷脂的启动。同时行为测试也显示，这些小鼠对疼痛的忍受底线和握力水平都降低了，这些是髓磷脂消溶的典型特征。

这些研究成果表明虽然抑制成年动物的BACE1不会影响周围神经髓鞘的形成，因为不需要Neuregulin-1的依赖性信号来维持髓鞘，但是如果将之作为一种治疗技术，还是应该十分小心。
（生物通：万纹）

附：
Riqiang Yan, Ph.D.

Associate Staff
Department of Neurosciences 
Lerner Research Institute / NC30 
9500 Euclid Avenue 
Cleveland, Ohio 44195 
Telephone: [phone]
Fax: [phone] 
[e-mail] 


Area of general research interest: 
Molecular and Cellular Biological Research in Alzheimer's Disease 

Current program: 

Functional study of Alzheimer's beta-secretase (BACE1).

Characterizations of BACE1 modulators including Reticulon/Nogo proteins.

Investigators: 

Wanxia He, B.S. 
Xiangyou Hu, M.D., Ph.D. 
Qi Shi, M.D., Ph.D. 
Xiangdong Zhou, Ph.D.