完整基因研究思路：发现首个胰腺癌基因

　　

生物通报道：胰腺癌是一种相对比较少见，但致死率很高的癌症，其相应的基因至今还不清楚。近期来自华盛顿大学，匹兹堡大学等处的研究人员发现了一个大型家族中的突变基因——导致胰腺癌的palladin基因，并将这一研究成果公布在《PLos Medicine》杂志上。

胰腺癌是发生在胰腺的一种恶性肿瘤。它在消化系统恶性肿瘤中发病率相对少见，但恶性程度高，发展较快，是一种预后较差的恶性肿瘤。近几年来，胰腺癌发病率有所增加，男女比例为1.7～2:1，40岁～70岁约占80%。临床所见胰腺癌在世界各地均有迅速增加，居全身恶性肿瘤的第7位，1989年美国有2.5万人死于胰腺癌。

（上图为正常胰腺细胞，下图为胰腺癌患者细胞，可以看出正常细胞比癌变细胞结构更有组织性）

研究人员找到了一个4代包含18个成员的家族，这个家族中的成员或者患有胰腺癌，或者患有胰腺癌前期损伤，通过追踪出现在这些病人身上，但不在正常人中不会出现的DNA片段，之前华盛顿大学和匹兹堡大学的研究人员就已经将这些基因锁定在了4号染色体（包含243个已知基因）相对较小的一个区域内。

之后他们利用基因芯片分析了这243个候选基因的表达水平，比较正常胰腺组织和癌变胰腺组织（从这一家族成员和不相关的患有胰腺癌的病人身上取样）。结果他们发现Palladin这种基因不仅在这一家族，而且在其它零散的患者中都不正常的高度表达。

Palladin基因名取自16世纪意大利的建筑师Palladio，这是一种细胞构架胶合蛋白，可以提供分子“胶水”来保持细胞的形状并通过原生质膜把细胞相互连接起来。在这些细胞中Palladin在原生质膜连结占附近的浓度高 。此外研究也证明Palladin在细胞分化形成特定形状时起着重要作用。

而在这一研究中，Palladin被认为与胰腺癌密切相关，因此接着研究人员在正常和癌变的胰腺样品独立系（包括以上那个家族成员样品）中定量分析Palladin RNA的表达，分析结果表明palladin在零散的和遗传性的胰腺癌早期中都是过量表达的。进一步对palladin基因测序发现在这个家族成员中出现了palladin的一个突变，研究人员将这个突变引入到一个人类细胞系中，证明这个突变增加了细胞迁移频率，破坏了细胞的细胞骨架。

这些研究结果都说明突变的palladin基因与这个家族胰腺癌发生密切相关，而且palladin的过量表达也与许多其它胰腺癌患者有关联，这也许就暗示了palladin基因是一种“胰腺癌基因”，这对于胰腺癌研究以及找到治疗方法意义重大。
（生物通：张迪）

附：
两大著名研究院：癌细胞筛选发现重要癌靶标基因

来自哈佛医学院（HMS）和麻省总医院（HMS）的研究人员在乳腺癌、肝癌和其他种类的癌症中发现了一种具有潜在促癌作用（cancer-promoting）的基因。他们发现这种YAP基因可以转化人乳腺上皮细胞，为理解一种首先在果蝇中发现的细胞生长新调控通路，是怎样在人类癌症扮演重要角色的问题打开了大门。该研究工作发表《PNAS》的网络版上。

“我们在乳腺癌细胞中筛选与肿瘤发生相关的DNA。确定这些潜在导致癌症发生的新基因，对研究正常细胞转化成为癌细胞的新途径来说至关重要。”该文章的高级作者，来自HMS 和MGH的教授Daniel Haber博士说。该研究由Haber博士实验室和HMS细胞生物学系Joan Brugge教授领导的实验室共同完成。

通过在BRCA1/p53基因缺失小鼠模型中进行的乳腺肿瘤的微阵列分析，Haber博士领导的研究小组发现在小鼠乳腺肿瘤中扩增的DNA区域仅仅包含一种已知基因——YAP。

“在一些人类肿瘤细胞中也发现了相似的DNA扩增区域，但这些区域通常包含了其他一些促进细胞生存的已知基因。” Haber说，“因此，关于YAP基因是否在这些癌症中起作用的问题在很大程度上受到了忽视。我们发现排除这些扩增的DNA区域中的其它基因，我们能够专注于YAP作为候选研究对象的工作中。”

YAP基因在文献中首先是在果蝇实验中引起人们的注意，果蝇中的YAP基因，又称为Yorkie (Yki)，作用是促进细胞分裂和细胞生存，并受其它几个基因调控，如：Hippo (Hpo), Salvador (Sav), Warts (Wts), 和Mats。这些调控途径上游基因中任何一个发生变异或者Yki基因的过量表达将会引起果蝇眼睛或者翅膀细胞的过量生长。这种促进细胞分裂和细胞生存的作用的偶联是唯一的——其它能促进细胞分裂的基因如Myc，却会促进细胞的死亡。
详细内容>> >>