Nature：决定生长因子受体的配体特异性的膜蛋白（图）

　　

生物通报道：膜蛋白Klotho与纤维原细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23 ，FGF23）直接作用，决定FGF受体1（FGFR1）的配体特异性。

FGF信号途径经过酪氨酸激酶膜受体调节细胞生长、分化和细胞死亡等多种细胞过程。FGF23是FGF家组最新的成员，被证实控制与微生素D和磷酸盐新陈代谢有关的关键酶在肾脏中的表达。尽管这些提示肾脏存在FGF23特异受体，但是还没有确切的分子证据。最近，Takeyoshi Yamashita及其同事在《Nature》一篇文章报道说，膜蛋白Klotho使FGF23对FGF受体FGFR1（IIIc）具有特异性。文章中描述了一种受体调节的新机制，为其它配体－受体系统提供了范例。

向小鼠静脉注射FGF23会引起胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase ，ERK）的磷酸化，诱导早期生长反应基因1（early growth-responsive 1 ，Egr-1）在肾脏中选择性表达。用FGF23－琼脂糖层析肾脏混合蛋白，然后用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix assisted laser desorption/ ionization time of flight mass spectrometry，MALDI/TOF MS）对被吸附的蛋白进行分析，发现Klotho是一种主要的FGF23结合蛋白。

先前有研究证实Klotho主要表达在肾脏，与β糖苷酶激酶的序列相似Klotho缺陷型小鼠的特征，如骨密度下降和易位性钙化（ectopic calcification），也是FGF23缺陷型小鼠的特征，因此提示Klotho与FGF23的功能具有相关性。

Klotho的表达使FGF23对其非靶标细胞作出反应。而且在HEK-293细胞中，抑制FGF23（放射性同位素标记）与过表达的Klotho相结合的抗Klotho的单克隆抗体，抑制FGF23，但不抑制基本的FGF反应。与这些结果一致，Klotho缺陷小鼠与注射的重组FGF23不发生反应，向野生型小鼠注射封闭性抗体，激发血钙水平上升到与Klotho缺陷型和FGF23缺陷型小鼠中的水平。这些结果提示Klotho对于FGF23在体内的功能具有重要作用。

最后，在缺乏FGF受体的大鼠成肌细胞（myoblasts）中进行的过表达实验证实，FGF23信号转换需要FGFR1（IIIc）。Klotho与FGF1（IIIc）结合，在FGF1（IIIc）应答FGF23时诱导FGF1（IIIc）磷酸化。Yamashita及其同事总结到：Klotho决定FGFR1的配体特异性，协助对FGF23的组织特异性反应。对于Klotho或者其同源物是否也辅助其它FGF-FGFR相互作用，需要进一步研究。（生物通记者 小粥）

Original References:
Itaru Urakawa, Yuji Yamazaki, Takashi Shimada, Kousuke Iijima, Hisashi Hasegawa, Katsuya Okawa, Toshiro Fujita, Seiji Fukumoto and Takeyoshi Yamashita.
Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23
Nature 444, 770-774 (7 December 2006)
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