Nature:决定生长因子受体的配体特异性的膜蛋白(图)

【字体: 时间:2006年12月12日 来源:生物通

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  生物通报道:膜蛋白Klotho与纤维原细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23 ,FGF23)直接作用,决定FGF受体1(FGFR1)的配体特异性。

  

生物通报道:膜蛋白Klotho与纤维原细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23 ,FGF23)直接作用,决定FGF受体1(FGFR1)的配体特异性。

FGF信号途径经过酪氨酸激酶膜受体调节细胞生长、分化和细胞死亡等多种细胞过程。FGF23是FGF家组最新的成员,被证实控制与微生素D和磷酸盐新陈代谢有关的关键酶在肾脏中的表达。尽管这些提示肾脏存在FGF23特异受体,但是还没有确切的分子证据。最近,Takeyoshi Yamashita及其同事在《Nature》一篇文章报道说,膜蛋白Klotho使FGF23对FGF受体FGFR1(IIIc)具有特异性。文章中描述了一种受体调节的新机制,为其它配体-受体系统提供了范例。

向小鼠静脉注射FGF23会引起胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase ,ERK)的磷酸化,诱导早期生长反应基因1(early growth-responsive 1 ,Egr-1)在肾脏中选择性表达。用FGF23-琼脂糖层析肾脏混合蛋白,然后用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(Matrix assisted laser desorption/ ionization time of flight mass spectrometry,MALDI/TOF MS)对被吸附的蛋白进行分析,发现Klotho是一种主要的FGF23结合蛋白。

先前有研究证实Klotho主要表达在肾脏,与β糖苷酶激酶的序列相似Klotho缺陷型小鼠的特征,如骨密度下降和易位性钙化(ectopic calcification),也是FGF23缺陷型小鼠的特征,因此提示Klotho与FGF23的功能具有相关性。

Klotho的表达使FGF23对其非靶标细胞作出反应。而且在HEK-293细胞中,抑制FGF23(放射性同位素标记)与过表达的Klotho相结合的抗Klotho的单克隆抗体,抑制FGF23,但不抑制基本的FGF反应。与这些结果一致,Klotho缺陷小鼠与注射的重组FGF23不发生反应,向野生型小鼠注射封闭性抗体,激发血钙水平上升到与Klotho缺陷型和FGF23缺陷型小鼠中的水平。这些结果提示Klotho对于FGF23在体内的功能具有重要作用。

最后,在缺乏FGF受体的大鼠成肌细胞(myoblasts)中进行的过表达实验证实,FGF23信号转换需要FGFR1(IIIc)。Klotho与FGF1(IIIc)结合,在FGF1(IIIc)应答FGF23时诱导FGF1(IIIc)磷酸化。Yamashita及其同事总结到:Klotho决定FGFR1的配体特异性,协助对FGF23的组织特异性反应。对于Klotho或者其同源物是否也辅助其它FGF-FGFR相互作用,需要进一步研究。(生物通记者 小粥)

Original References:
Itaru Urakawa, Yuji Yamazaki, Takashi Shimada, Kousuke Iijima, Hisashi Hasegawa, Katsuya Okawa, Toshiro Fujita, Seiji Fukumoto and Takeyoshi Yamashita.
Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23
Nature 444, 770-774 (7 December 2006)
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