p53最新研究成果一览

p53最新研究成果一览

　　

 

生物通综合：

p53参与肿瘤与基质间的对话 

由美国爱莫力大学 (Emory University)科学家，发表在最新一期致癌基因(Oncogene) 的一篇论文指出，研究人员利用新一代的蛋白质体研究技术(proteomic techniques) ，首度以综合性研究的方式，大规模的分析p53 肿瘤抑制基因在癌细胞生长发育所扮演的角色，因而找到了许多细胞所分泌，用来和p53 基因发生专一性反应的蛋白质。 

该大学主导这份研究计划的 Erwin G. Van Meir博士表示，过去相关的研究，就已经充分的证实， p53这个抑癌基因的突变，是许多恶性肿瘤发生的原因之一，不过有越来越多的证据，认为癌细胞所在的微环境，也就是肿瘤组织与支持肿瘤生长的基质，也是共同促成肿瘤持续生长，不断坐大的关键因素，因此如果这类抑癌基因的突变无法掌握，那么找到这些肿瘤细胞与微环境间的对话，就成了找出对抗肿瘤生长的线索。 

研究人员以恶性神经胶质瘤 (glioma)为研究的工具，深入的分析p53 基因与细胞分泌蛋白质间的分子活动，结果研究人员找到了111 个相关的分泌蛋白质，其中有39个蛋白质，在正常的 p53基因活动时，会受到活化而增加分泌，另外则有 21个蛋白质受到了抑制，然而其奇怪的是居然没有一个蛋白质，参与p53 基因的转录(transcriptional) 活动，可见得p53的基因活动，不仅仅受限于它自己是一个转录分子 (transcription factor)，还可能直接或是间接的参与肿瘤与组织间的对话，因而促成了肿瘤的生长。 

科学家相信这些深入的研究，将掌握肿瘤生长的秘密，而逐渐浮现的的线索，一定有助于未来抗癌的策略发展。

《癌基因》：P53的最新研究进展

生物通报道：由美国Emory University科学家，发表在最新一期《癌基因》(Oncogene)杂志上的一篇论文指出，研究人员利用新一代的蛋白质体研究技术(proteomic techniques) ，首度以综合性研究的方式，大规模的分析p53 肿瘤抑制基因在癌细胞生长发育所扮演的角色，因而找到了许多细胞所分泌，用来和p53 基因发生专一性反应的蛋白质。 

该大学主导这份研究计画的 Erwin G. Van Meir博士表示，过去相关的研究，就已经充分的证实， p53这个抑癌基因的突变，是许多恶性肿瘤发生的原因之一，不过有越来越多的证据，认为癌细胞所在的微环境，也就是肿瘤组织与支持肿瘤生长的基质，也是共同促成肿瘤持续生长，不断坐大的关键因素，因此如果这类抑癌基因的突变无法掌握，那么找到这些肿瘤细胞与微环境间的对话，就成了找出对抗肿瘤生长的线索。

研究人员以恶性神经胶质瘤 (glioma)为研究的靶标，深入的分析p53 基因与细胞分泌蛋白质间的分子活动，结果研究人员找到了111 个相关的分泌蛋白质，其中有39个蛋白质，在正常的 p53基因活动时，会受到活化而增加分泌，另外则有 21个蛋白质受到了抑制，然而其奇怪的是居然没有一个蛋白质，参与p53 基因的转录(transcriptional) 活动，可见得p53的基因活动，不仅仅受限于它自己是一个转录分子 (transcription factor)，还可能直接或是间接的参与肿瘤与组织间的对话，因而促成了肿瘤的生长。 

科学家相信这些深入的研究，将掌握肿瘤生长的秘密，而逐渐浮现的的线索，一定有助于未来抗癌的策略发展。 

PNAS封面文章：p53癌变研究的新进展

生物通报道：在10月10日的《美国科学院院刊》的《生物科学/生物物理学分卷》上，来自英国剑桥大学化学实验室和剑桥蛋白质工程中心的Adreas C. Joerger、Hwee Ching Ang和Alan R. Fersht公布了有关致癌性p53突变和设计药物的结构基础研究的新进展。

P53是著名的肿瘤抑制基因，但是在大约50％的人类癌症中，p53的DNA结合结构域都因突变而失活。在这项新的研究中，来自剑桥的研究人员获得了几种致癌突变体的高分辨率晶体结构，从而得以研究失活的结构基础并魏设计能够挽救这种失活突变的药物提供重要信息。

研究人员发现了突变引起的一些列结构变化后果：与DNA的重要接触中断；形成大的、水可渗入的裂缝或疏水的中间空穴；DNA结合表面的扭曲和与DNA结合无直接关系但与结构域－结构域相互作用有关的表面发生了改变。

研究人员指出，一些突变体可能通过一种稳定性药物来挽救。临危，一种突变诱导的裂缝还可能成为一种突变体选择性稳定药物的一个很有潜力的靶标。

p53在细胞修复DNA损伤的作用

生物通报道：p53在细胞修复DNA损伤的过程中发挥至关重要的作用，帮助维持基因组的稳定。DNA损伤后，p53能够激活G1和G2期的细胞周期检测点（cell-cycle checkpoint），延缓细胞周期进程，从而在s期DNA复制或染色体有丝分裂前修复受损的DNA。

经过特异的冬氨酸氨甲酰转移酶抑制剂（aspartate transcarbamylase inhibitor）phosphonacetyl-L-aspartate (PALA)处理后，会阻断嘧啶核苷酸的合成，使S期细胞缺乏合成DNA的前体物质。凯斯西储大学（Case Western Reserve University）研究人员Parth Narendran等发现p53能够保护此时的S期细胞，抵抗“饥饿”。

尽管p53被激活，PALA处理过的表达低水平的p53或者不表达p21的细胞仍然不会停滞于G1和G2，都聚集在S期。p53完全缺失的情况下，PALA处理的细胞继续缓慢合成DNA，最终进入S期，造成严重的DNA损伤最终引发细胞凋亡。

巨嗜细胞抑制细胞因子-1(macrophage inhibitory cytokine 1，MIC-1)是一种分泌蛋白，是TGF-B超家族成员之一。PALA处理后，MIC-1的表达显著上升。利用外源性MIC-1或者cDNA提供的组成型表达（constitutive expression）的MIC-1，能够帮助p53完全缺失的细胞抵御PALA介导的凋亡，提示p53向细胞提供的保护作用，依赖于MIC-1。刺激MIC-1依赖的处于S期的正常肠上皮细胞，也许有助于重新审视PALA的临床利用价值（PALA由于对肠道有毒性而被禁止使用）。