嗜中性粒细胞和巨噬细胞研究新进展

生物通报道：在新一期《Nature Immunology》杂志中，Mócsai及其同事首次证明，在体内生理条件下，嗜中性细胞和巨噬细胞的整合素信号途径，也需要Src对含有ITAM的接头蛋白DAP12和 FcRγ磷酸化。

　　

生物通报道：由Src激酶引起的含有免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine—based activatiio motif ，ITAM)的接头蛋白（adaptor）的磷酸化，是嗜中性粒细胞（neutrophil）和巨噬细胞整合素信号途径胞内过程的第一步。

固有性免疫反应（包括噬菌细胞对病原体的进攻和释放抗菌蛋白），受炎症因子、生长因子与整合素跨膜受体结合的介导。Syk酪氨酸激酶经常被视为整合素信号途径第一个胞内靶标。然而，在适应性免疫反应的最初信号途径中，抗原与免疫受体如T细胞受体（TCR）结合，诱导 Src激酶家族磷酸化ITAM，进而激活Syk激酶。

在新一期《Nature Immunology》杂志中，Mócsai及其同事首次证明，在体内生理条件下，嗜中性粒细胞和巨噬细胞的整合素信号途径，也需要Src对含有ITAM的接头蛋白DAP12和 FcRγ磷酸化。

缺乏接头蛋白DAP12和 FcRγ的突变小鼠（DF双敲除）的嗜中性粒细胞，没有整合素介导的免疫反应，也没有肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）介导的呼吸爆发（respiratory bursts，白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象）。DF双敲除的嗜中性粒细胞对TNF-α接触依赖的反应（adhesion-independent responses），如肌动蛋白聚合、p38磷酸化等不受影响，说明，接触依赖性的整合素信号途径被特异破坏。在DF双敲除的嗜中性粒细胞和无Src激酶活性的嗜中性粒细胞中找不到被磷酸化的Syk，提示接头蛋白功能、Src活性和Syk磷酸化有关。

为了在分子水平上理清这种关系，研究人员在利用正常嗜中性粒细胞、Syk突变的嗜中性粒细胞 、Syk敲除的嗜中性粒细胞/DF双敲除的嗜中性粒细胞进行挽救实验。

在突变嗜中性粒细胞中，DAP12不能发生磷酸化，Syk不与磷酸化的ITAM结合。在Syk敲除和DF双敲除的嗜中性粒细胞中，这些突变都不能恢复功能性反应。鉴于成熟嗜中性粒细胞适合于蛋白活性分析的时间非常短，研究人员设计出一种携带特异标签的造血干细胞，将这些干细胞注入接受致死剂量照射的小鼠后能够利用标记对其进行观测。双敲除的巨噬细胞得到了相似的结果，说明ITAM介导的整合素信号途径是所有噬菌淋巴细胞共有的一个特征。

研究证明嗜中性粒细胞中的整合素途径和巨噬细胞免疫受体信号途径，将整合素聚集、Src激酶磷酸化接头蛋白ITAM与Syk激酶活性联系起来。与免疫受体相比，整合素不会与接头蛋白直接作用。下一步的研究任务是弄清此途径中被激活的整合素丛块（integrin cluster，生物通编者译）是怎样向受体蛋白发送信号的。（生物通记者 小粥）

注：粒细胞一个最明显的特点是改变了细胞的有氧代谢，当遭遇吞噬颗粒，或者是细胞膜的干扰试剂，诸如趋化因子，变性剂，凝集素，以及其它的一些细胞表面配体，粒细胞以及单核噬菌细胞在氧气消耗上就会发生了较大的改变，主要表现在过氧离子， H₂O₂ ，氢氧根离子等的产生。这样的事件称为“呼吸爆发”。

Mirko von Elstermann
Functional Glycomics Gateway
Original Article
Mócsai A. et al
Integrin signaling in neutrophils and macrophages uses adaptors containing immunoreceptor tyrosine-based activation motifs
Nature Immunology 7, 1326-1333 (2006)
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